Первый способ связать окружающую среду и генетику – это эпигенетика, наука, которая включает в себя изучение изменений ДНК, не затрагивающих ее последовательность, с механизмами, которые позволяют или предотвращают возможность гена эффективно транслироваться в белок, то есть производить экспрессию. Эпигенетика базируется на двух механизмах: один – это метилирование ДНК, которое ведет к подавлению экспрессии (сайленсингу) гена, другой – это упаковка ДНК вокруг структур, называемых гистонами. «Упаковка» связана с тем фактом, что наша ДНК достигает длины в несколько метров, но должна поместиться в клетку в несколько микрон. Модификации гистонов – это процесс, который приводит к раскрытию и уплотнению ДНК, и поэтому способствует ее экспрессии в неупакованных фрагментах.
Другой способ объединить вклад окружающей среды и генетической предрасположенности к развитию заболевания основан на популяции бактерий, присутствующих в нашем организме, то есть микробиоме
[19]. Если вы впервые слышите этот термин – запомните его, потому что он – главный герой исследований в настоящем и будущем.
Начнем с определения: что же такое микробиом? Это все бактерии, грибы и вирусы, которые мирно живут в организме каждого из нас с рождения; совокупность генетического наследия, который они выражают – это микрофлора. Здесь и далее мы будем использовать термин «микробиом», говоря именно о популяции микроорганизмов, которые живут в нашем теле, влияя на состояние здоровья и многие органы. Действуют они вдоль так называемых осей «кишечник – кожа», «кишечник – печень» и особенно «кишечник – иммунная система». Миллиарды микроорганизмов, принадлежащих к десяти тысячам разных видов: в каждом из нас где-то два или три килограмма бактерий! Их количество почти в два раза больше, чем количество клеток в организме. В нашем теле совсем немного стерильных областей, где нет присутствия бактерий, – например, вся наша кожа заселена микроорганизмами разных видов в зависимости от зоны распространения, и те, что присутствуют на ладонях рук, отличаются от тех, которые обитают на их тыльной стороне.
Почему мы с ними не боремся? Потому что (внимание, это может поначалу показаться если не абсурдным, то, по крайней мере, ненормальным) мы извлекаем немало преимуществ из их существования: они напрямую взаимодействуют с нашей иммунной системой, особенно в детстве; позволяют регулировать воспалительные процессы; влияют даже на наше психологическое состояние! И, разумеется, вносят свой вклад в то, как человек усваивает пищу, и, таким образом, контролируют энергетический метаболизм.
Неудивительно, что за последние годы возрос научный интерес к микробиому: ученым хочется понять, как функционируют и какой эффект оказывают «хорошие» бактерии, которые, как уже очевидно, по какой-то причине, хотя еще не полностью ясной и определенной, имеют непосредственное отношение к воспалительным, хроническим и аутоиммунным заболеваниям.
Микробиом влияет на иммунную систему тремя способами: через непосредственное воздействие на иммунитет, через провоцирование эпигенетических изменений и, наконец, через изменение кишечной проницаемости. Большая часть информации о влиянии микробиома на иммунную систему основана на животной модели. При сравнении животных, которые развиваются без бактерий с животными, имеющими естественный микробиом, становится очевидно, что присутствие микробов оказывает значительный противовоспалительный эффект как на механизмы иммунитета врожденного (макрофаги
[20], нейтрофилы и антигенпрезентирующие клетки), так и адаптивного (в частности, на уровни антител и Т-хелперов типа Th2). Если говорить более обобщенно, бактерии влияют на иммунную систему благодаря способности ферментировать волокна, которые не всасываются, преобразуя их в SCFA (Short-chain fatty acids – «короткоцепочечные жирные кислоты»), то есть жирные кислоты небольшого размера, называемые ацетатами, бутиратами и пропионатами. Эти SCFA, в свою очередь, изменяют воздействие клеток врожденной и адаптивной иммунной системы, увеличивая количество регуляторных Т-лимфоцитов, контролирующих воспаление.
Микробиом также воздействует и на эпигенетику, влияя как на метилирование ДНК, так и на ее упаковку в гистоны. Хороший пример – ген AIRE (Autoimmune Regulator Element – «элемент аутоиммунной регуляции»), который аутоиммунитет подавляет или, наоборот, усиливает – в зависимости от микробиома. Также научные исследования продемонстрировали, что экспрессия этого гена ниже у стерильных животных и представлен он по-разному у самцов и самок.
Наконец, важную роль играет кишечная проницаемость: клетки, составляющие слизистую кишечника, в норме крепко соединены через так называемые плотные контакты. При хронических воспалительных заболеваниях эти контакты становятся ослаблены и происходит транслокация, то есть перемещение бактерий и клеток иммунной системы через слизистую кишечника, приводящее к изменению местного и системного иммунологического движения.
Если на микробиом кожи влияют моющие средства и другие местные факторы, то на кишечный микробиом основное влияние – вместе с другими факторами – оказывает режим питания: все, что мы едим, вносит в него изменения. «Мы – то, что мы едим», – говорил немецкий философ Людвиг Фейербах, который также утверждал, что каждый человек, улучшая свое питание, может улучшить свое здоровье. Современной наукой уже достоверно установлено, что разница между режимом питания, богатым клетчаткой, и тем, в котором преобладают жиры, сказывается и на состоянии микробиома.
В большинстве своем болезни сопутствуют изменению микробиома кишечника. Понятно, что часто трудно понять, происходит ли это перед болезнью или после нее, то есть разобраться, что здесь причина, а что – следствие. К примеру, антибиотики изменяют состав кишечного микробиома, но нельзя сказать, что они вызывают заболевания. Более того, их часто принимают, чтобы подавить разбушевавшиеся «плохие» бактерии и ограничить их влияние на хорошую микрофлору; часто они сочетаются с кисломолочными продуктами, которые помогают регенерировать микробиом.
Большое количество аутоиммунных патологий и хронических воспалений, таких как ВЗК, ревматоидный артрит или СКВ, связаны с изменением кишечного микробиома. Внутри него существуют два класса микроорганизмов, находящихся в равновесии между собой, которые имеют непосредственную связь с иммунной системой. Первый – симбионты (называемые так, потому что живут в симбиозе с нами), которые используют кишечник для собственного роста и развития, но в то же время выделяют вещества, необходимые для нашего благополучия (например ферменты для распада макромолекул производят некоторые витамины), и еще, что очень важно, противовоспалительные вещества, которые повышают нашу иммунологическую толерантность. Второй – это патобионты, бактерии, которые тренируют нашу иммунную систему, действуя в «учебном режиме», чтобы подготовить ее к защите и битве с патогенными представителями.
Если из-за неправильного питания нарушается равновесие микробиома, внутри его увеличивается количество бактерий, производящих воспалительные вещества, которые обманывают иммунную систему, нацеливая ее воевать против собственного организма.
