К сожалению, это типичная живая клетка, так что по ней рыщет множество свободных радикалов, случайным образом повреждающих любую встречную молекулу. Давайте предположим, что свободных радикалов достаточно, чтобы каждый день повреждать примерно 1 % молекул в клетке. Конечно, эти свободные радикалы повредили бы намного больше молекул, если бы их не наши «полицейские», СОДы, которые «арестовывают» свободные радикалы раньше, чем они успевают устроить настоящее бесчинство.
Составим формулу, по которой можно рассчитать процент повреждения нашей клетки (М – скорость метаболического обновления, которая уменьшается с возрастом):
X = 1 + [х(100% – М) / 100]
♦ В нашей молодой клетке мы заменяем 50% (0,5) всех молекул в день, а свободные радикалы повреждают 1% всех молекул в день. Количество (х) поврежденных молекул в наборе – 2%.
♦ Но в старой клетке мы заменяем лишь 2% (0,02) всех молекул в день, а свободные радикалы по-прежнему повреждают 1 % молекул в день. Количество (х) поврежденных молекул в наборе вырастает до 50%.
Итак, в нашей молодой клетке около 2% молекул СОД просто не работают, а примерно 2% молекул белка повреждены – это нормально. Размер наборов и скорость метаболического обновления достаточны, чтобы справиться с повреждениями без лишних энергозатрат. У молодых клеток высокая скорость метаболизма (они используют много энергии), высокая скорость обновления, а поврежденных молекул настолько мало, что на них можно не обращать внимания.
В старой клетке, однако, теломеры стали короче, так что скорость экспрессии генов, кодирующих СОД и белок, уменьшилась. В результате метаболическое обновление происходит медленнее. Вместо того чтобы заменять по 50 молекул СОД и белка в день, старая клетка заменяет всего по 2 молекулы в день. В клетке осталось столько же молекул, но вот скорость обновления намного меньше. Молекулы, поврежденные свободными радикалами, «задерживаются» дольше, так что количество молекул, которые не работают, повышается с 2 до 50 %. Это происходит не потому, что у нас становится больше свободных радикалов, и не потому, что поврежденные молекулы не заменяются; проблема состоит в том, что мы заменяем молекулы не так быстро, как в молодой клетке.
В молодых клетках теломеры длинные, экспрессия генов высокая, повреждения низкие, клетки полностью функциональны.
На самом деле все еще хуже. Поскольку молекулы СОД защищают молекулы белка в нашей клетке от повреждения свободными радикалами, количество поврежденных молекул белка возрастает даже не до 50, а до, скажем, 80%. И это не самое худшее. Поскольку молекулы СОД с большей вероятностью оказываются повреждены, они не могут защитить даже себя от повреждений, так что в наборе молекул СОД повреждений тоже будет больше, чем можно предположить по формуле. Это замкнутый круг. В формуле предполагается, что количество повреждений остается постоянным (1% в день), но сейчас скорость повреждений растет, а вот скорость обновления уменьшается. Так что молекулы белков в нашей клетке повреждены еще сильнее, чем мы думали. Вместо 80%, повреждены, возможно, все 90.
А ведь единственное, что мы сделали – замедлили скорость экспрессии генов.
Мы не увеличивали количество свободных радикалов, производимых клеткой. Сами повреждения тоже непостоянны. Мы просто не успеваем ремонтировать повреждения так же быстро, как в молодых клетках. Данные цифры (например, скорость ремонта) – это просто примеры, демонстрирующие возможный эффект, но экспрессия генов действительно замедляется с возрастом для многих белков, и общий эффект довольно реален. Более того, в настоящих клетках митохондрии действительно начинают производить больше свободных радикалов и «протекать» сильнее, чем в молодых клетках – все это происходит из-за замедленного обновления молекул. Наконец, свободные радикалы – это не единственный источник повреждения молекул. В настоящих клетках реальность практически бесконечно сложнее, но эффект старения остается тем же: когда теломеры укорачиваются, клетки теряют свою функцию.
Укорочение теломер создает лавину нарушений функциональности, которая приводит к болезням.
В старых клетках теломеры короткие, экспрессия генов низкая, повреждения заметно возрастают, функциональность клетки ухудшается.
Именно так и развиваются возрастные заболевания у людей. При непосредственных возрастных заболеваниях результат проявляется внутри единственного типа клеток – например, хондроцитов, лейкоцитов, фибробластов и т. д. Старение каждого типа клеток приводит к типичному возрастному заболеванию. В оставшейся части главы мы рассмотрим конкретные возрастные заболевания и органы, в которых «обитает» каждое из этих заболеваний. Все возрастные болезни сходны в одном: на данный момент они неизлечимы. Нет, в каком-то смысле это утверждение неверно. Например, мы можем заменить суставы, сделать коронарное шунтирование, контролировать уровень холестерина, глюкозы и артериального давления. Но не существует ни одного возрастного заболевания, которое мы можем вылечить, предотвратить или даже замедлить с помощью нынешних медицинских средств. Ни одного. Рассматривая каждую из болезней, мы взглянем и на современные методы терапии и увидим, что если не удастся удлинить теломеры, то и пациентов, и врачей, и здравоохранение в целом ждет очень мрачная перспектива.
Несколько примечаний к последующей дискуссии
Я, конечно, хочу дать читателям представление о цене, которую приходится заплатить за возрастные заболевания – с точки зрения как человеческих страданий, так и непосредственных затрат на лечение, – но цифры, которые я даю, очень неточные. Собрать надежную статистику по всему миру просто невозможно. Например, количество пациентов с болезнью Альцгеймера довольно легко узнать в США, Великобритании и Австралии, но практически невозможно – в некоторых странах Африки или Восточной Европы. По этой причине большинство своих цифр я привожу на основе данных, доступных в Соединенных Штатах.
Кроме того, многие цифры не очень четко определены. Например, медицинское диагностирование болезни Альцгеймера в последнее время заметно изменилось, благодаря, в частности, использованию новых диагностических биомаркеров.
Наконец, убытки очень трудно подсчитать, да и определений у них несколько. Что нужно измерять: страховые выплаты, затраты на пребывание в больнице, государственный бюджет на медицину или еще что-то? Включать в расчет только «прямые издержки» на госпитализацию, операции и лекарства, или «косвенные издержки» тоже – медицинский уход, получаемый от членов семьи, не являющихся врачами, потерянные возможности для работы и прочие менее осязаемые вещи?
