Компактин казался многообещающим препаратом. А если я добавлю, что открытое Эндо вещество оказалось первым статином – представителем класса лекарств, сегодня принимаемых 25 млн человек во всем мире, и общие продажи этого препарата в 2012 г. составили 29 млрд долл., то вы решите, что Эндо стал богатым и знаменитым, может быть, даже получил Нобелевскую премию.
Нет, ничего подобного не произошло.
Путь от открытия компактина до создания кардиологического лекарства оказался извилистым и тернистым. Это история об убеждениях и упорстве нескольких людей, в том числе Эндо, Брауна и Голдштейна, а также некоторых фармацевтических менеджеров – но никак не функционеров «Санкё».
От грибка к лекарству
Эндо совместно с корпорацией «Санкё»(Sankyo) опубликовал статью об открытии компактина и запатентовали новое соединение. Следующий важный этап заключался в проверке действия компактина на животных. Радовал тот факт, что соединение не вызывало никаких заметных патологий у крыс. Но кое-что и настораживало: у крыс, принимавших препарат в течение семи дней, уровень холестерина не изменялся, эффект отсутствовал и при приеме более высоких доз препарата в течение пяти недель. Компактин не работал и на мышах. Учитывая такие отрицательные результаты опытов на животных, казалось, что фармацевтических перспектив у компактина нет, а годы упорного труда Эндо пошли прахом.
Однако Эндо не сдавался. Однажды весенним вечером 1976-го он зашел в бар неподалеку от работы и встретил там коллегу, который использовал в своих исследованиях кур-несушек. Эндо успел поставить дополнительные эксперименты, оставлявшие надежду, что отрицательные результаты на крысах и мышах были связаны с тонкостями регуляции холестерина именно у этих видов и что препарат может оказаться эффективен на других животных.
Всего через месяц приема уровень холестерина у птиц снизился на 50 %! Успешные опыты с несушками сподвигли Эндо провести опыты на мартышках и собаках, у которых компактин позволил снизить уровень холестерина на 30–44 %. Учитывая близкое биологическое родство между обезьяной и человеком, эти результаты свидетельствовали о высоком потенциале препарата. Компания «Санкё» сформировала группу «Проект по развитию компактина», в которую входил Эндо, а также фармакологи, патофизиологи, химики и токсикологи, которым было поручено продолжить работу над этим лекарством.
Но как только для компактина забрезжили радужные перспективы, токсикологи заметили аномалию в клетках печени у крыс, получавших очень высокие дозы препарата. Минуло много месяцев, прежде чем было решено продолжить клинические разработки. Однако, когда уже полным ходом шли испытания на людях, токсикологи «Санкё» обнаружили другую проблему: у собак, принимавших компактин на протяжении двух лет, развивалась патология, напоминавшая рак кишечника. «Санкё» прекратила разработку компактина в августе 1980 г.
К тому времени работа Эндо в «Санкё» уже получила известность. Рой Вагелос, выдающийся специалист по липидам, возглавлял исследовательский отдел американской фармацевтической компании «Мерк». Он перешел в «Мерк» с академической должности, надеясь изменить весь процесс открытия новых лекарств. Десятилетиями компании отыскивали потенциальные препараты, исследуя множество соединений на предмет их воздействия на клетки или микробов, а не на конкретную молекулярную мишень. Вагелос стремился использовать биохимию и разработать более целенаправленные подходы. Кроме того, он провел плодотворный год в Париже, работая с Жаком Моно, поэтому научился мыслить в контексте регуляционной логики. Сопоставив работы Брауна и Голдштейна о законах регуляции холестерина и открытый Эндо грибок, естественным образом ингибировавший редуктазу, Вагелос распознал в этом потенциал для создания нового антихолестеринового лекарства.
Вагелос убедил исследователей из «Мерк» искать компактиноподобные вещества в других грибках и уже в 1979 г. открыл похожее соединение в грибке Aspergillus terreus. Это вещество, позже названное ловастатином, отличалось от компактина только наличием в молекуле дополнительной метильной группы (один атом углерода, три атома водорода). «Мерк» оперативно запустила клиническое испытание ловастатина на людях, но, как только Вагелос узнал о намерении «Санкё» прекратить испытания компактина, а также о подозрениях на развитие опухолей у собак, исследование «Мерк» также было немедленно остановлено. Компактин и ловастатин так и остались бы тупиковыми разработками, если бы не неожиданный результат, полученный в Техасе.
Браун и Голдштейн также узнали об открытии Эндо. Впечатлившись силой ингибитора фермента, они попросили образец соединения. Кроме того, они пригласили Эндо взглянуть на их лабораторию в Техасе и помогли ему с изучением эффектов компактина. Ученые с немалым удивлением обнаружили, что компактин не просто ингибирует активность редуктазы – оказалось, что под действием лекарства сами клетки начинают синтезировать гораздо больше данного фермента. Так удалось выявить важную логику двойного отрицания в законах регуляции холестерина – когда угнетается синтез холестерина внутри организма, угнетается и обратная репрессия синтеза фермента.
Теперь же, с учетом этих конкретных законов, Браун и Голдштейн обнаружили удивительную возможность Поскольку ранее они установили, что регуляция редуктазы и рецепторов ЛПНП в клетках происходит в унисон, то рассудили, что соединения, ингибирующие фермент редуктазу, также должны повышать уровень рецепторов ЛПНП. А в таком случае, если количество рецепторов ЛПНП в клетках повысится, эти рецепторы выведут из кровотока еще больше ЛПНП, снизив тем самым уровень ЛПНП-холестерина в крови, что критически важно при лечении сердечных заболеваний.
Чтобы проверить такую возможность, Браун и Голдштейн приобрели в «Мерк» небольшое количество ловастатина и стали давать его собакам. Действительно, у собак увеличилось и количество рецепторов ЛПНП, и клиренс ЛПНП в кровотоке. Результаты убедили Брауна и Голдштейна, что препарат может чистить человеческие сосуды и снижать уровень ЛПНП, но и «Мерк», и «Санкё» остановили исследования из-за данных об образовании опухолей у собак.
Голдштейн отправился в Японию и навестил Эндо, который к тому времени уже покинул «Санкё» и работал в токийском университете Ноко. Эндо сообщил Голдштейну, что, на его взгляд, никаких опухолей у собак не было – патофизиологи просто неверно интерпретировали увиденное. Он считал, что в кишечнике у собак просто скапливались большие количества неусвоенного лекарства. Эндо полагал, что аномалии – просто побочный эффект, так как собакам давали очень большие дозы препарата по сравнению с теми, что предполагалось назначать людям. Голдштейн также замечал странные структуры в клетках, испытавших воздействие очень высоких доз компактина. Возможно, опасения о токсичности компактина оказались преувеличены?
