Бет пригласила к себе только одного исследователя с докторской степенью – Дори Шафер, которую, по ее словам, «переманила у крупных шишек из Гарварда. Я была очень рада видеть ее в нашей команде». Она также наняла одного из своих аспирантов и лабораторного техника. «Для начала было вполне достаточно четырех человек».
Когда Бет приступила к работе в своей лаборатории, она точно не знала, уничтожает ли микроглия нейронные синапсы. Однако у нее были веские основания так думать: она знала, что микроглиальные клетки не находятся в пассивном состоянии, ожидая отмирания очередных нейронов, а потом унося их, как обычные мусорщики. Микроглия постоянно исследовала мозг в поиске даже слабых нарушений нормального функционирования.
Стивенс и другие ученые уже видели, что когда микроглия ощущала самые незначительные повреждения или изменения нейронов, она немедленно предпринимала активные наступательные действия. Клетки микроглии, словно пауки, окружали подозрительный нейрон, потом втягивали свои многочисленные отростки, похожие на ветки деревьев, и превращались в маленькие амебообразные капли. Вскоре после этого нейронные синапсы бесследно исчезали.
Возможно ли, что эти с виду незначительные клетки фактически окружали и поглощали нейронные синапсы?
– Мы могли видеть, что микроглия очень динамична; ее отростки активно прикасались к синапсам, проверяли их и устремлялись к местам повреждений, – говорит Бет. – Но мы не знали, имеет ли микроглия прямое взаимодействие с синапсами, или каким-то образом приводит к их исчезновению. Никто раньше не задавался таким вопросом.
За год до этого Бет вместе с Беном Барресом из Стэнфорда доказала, что когда синапсы мозга оказываются помеченными иммунными молекулами (комплементами), то они исчезают. Могли ли микроглиальные клетки распознавать синапсы, помеченные комплементами, и если да, то как они избавлялись от них?
Если теория Бет была верной, это означало, что в период раннего развития микроглия отвечала за формирование человеческого мозга. Но ей не давал покоя тот самый вопрос, который она впервые задала еще в Стэнфорде: а если происходит что-то еще?
– Что, если впоследствии, – в подростковом или даже в зрелом возрасте, – ошибочно включается тот самый процесс сокращения синапсов, который был полезен на ранней стадии развития? Но теперь это уже не полезный, а вредный процесс?
Если микроглия «нечаянно» уничтожает синапсы, которые не должны пострадать, то это похоже на то, как определенные виды белых кровяных клеток, служащие первой линией обороны иммунной системы, ведут себя при физических расстройствах. Как вы помните, когда иммунная система определяет внешнюю угрозу для организма, – инфекцию, токсины, вирусы, патогены, травму или хроническое эмоциональное расстройство, наполняющее организм стрессовыми биохимическими соединениями, – то белые кровяные клетки превращаются в каплевидные макрофаги, которые разыскивают и устраняют любых внешних агрессоров. Но иногда иммунная система входит в режим перевозбуждения и «не знает», когда нужно остановить воспалительные или разрушительные клетки. Это вредит организму и провоцирует нарушение функции щитовидной железы, как у Кэти, псориаз и коллагеноз, как у ее матери, и комбинированный диабет, как у ее дяди Пола. По этой же причине возникают такие заболевания, как волчанка, системная склеродермия, рассеянный склероз и недуг, который я перенесла дважды: синдром Гийена-Барре.
Классический случай «огня по своим», – неконтролируемая реакция иммунной системы.
Именно этот вопрос больше всего интересовал Бет Стивенс. Если микроглиальные клетки, как теперь предполагалось, были «макрофагами мозга», изменяющими нейронные связи, то возможно, как и белые кровяные клетки, они не всегда действовали правильно. Что, если наряду с устранением отмерших или поврежденных нейронов, микроглия иногда окружает и уничтожает здоровые нейронные синапсы?
– Такие заболевания, как шизофрения, болезнь Альцгеймера и аутизм, совершенно разные по времени развития, генетической предрасположенности и частям мозга, которые они поражают, – объясняет Бет. – Однако возможно ли существование общего канала их распространения, и возможно ли, что их общим знаменателем является микроглия, которая вызывает потерю синапсов?
Интересно, что нарушения мозговой функции, от депрессии до расстройства обучения, считались следствием изменения нейронной архитектуры: определенные синапсы просто не срабатывали или соединялись неправильным образом.
– Что, если эти почти не изученные глиальные клетки находились в центре событий? – говорит Бет. Она разводит руками, возбужденно продолжая свои объяснения. – Можно представить, что если сокращение синапсов оказывается слишком незначительным или чрезмерным, то все идет вкривь и вкось! Либо слишком много синапсов, либо недостаточная синаптическая связность. Принимая во внимание, как работает мозг, даже малейший дисбаланс синаптической связности потенциально приводит к психоневрологическим или нейродегенеративным расстройствам, а также к нарушению когнитивной функции.
Возможно ли, что иногда микроглиальные клетки, которые являются скульпторами и защитниками мозга, – его ангелами-хранителями, – становятся преждевременными убийцами мозга?
Возможно ли, что ученые в течение нескольких десятилетий упускали из виду нечто столь грандиозное и удивительное?
Никто не знал.
Если бы Бет смогла подтвердить свою революционную гипотезу, то это коренным образом изменило бы наше понимание здоровья мозга, от утробы до могилы.
Ради доказательства своей гипотезы она сначала должна была подробно разобраться в этих маленьких клетках.
Во время ее работы над докторской диссертацией в лаборатории Бена Барреса исследовательская группа из Стэнфорда пользовалась моделью зрительной системы мозга (зрительным нервом и сетчаткой) для демонстрации исчезновения синапсов, помеченных комплементами. Их утрата в сетчатке приводит к таким расстройствам, как макулярная дистрофия, глаукома и слепота
[37]. Поэтому Бет продолжила использовать зрительную систему животных, чтобы лучше разобраться в действии микроглиальных клеток.
Она предположила, что если микроглия действительно обволакивает и разрушает синапсы, то можно увидеть их остатки внутри самой микроглии.
– Это был большой вопрос, – говорит Бет. – Можем ли мы найти фрагменты синапсов внутри микроглии? Моя коллега Дори нашла остроумный способ доказать, так ли это на самом деле.
Дори Шафер, которая теперь была еще и старшим преподавателем нейробиологии в Массачусетском медицинском колледже и в Институте нейропсихиатрических исследований Брудника, объясняет их эксперимент, который теперь считается основополагающим исследованием в области неврологии.
