Примечания книги Плохие бактерии, хорошие бактерии. Как повысить иммунитет и победить хронические болезни, восстановив микрофлору. Автор книги Мартин Блейзер

1

800-футовая горилла – персонаж американской шутки о праве сильного.

1

«…стали намного здоровее» (см. с. 6): В древние времена от трети до половины всех детей не доживали до пяти лет. (См. T. Volk and J. Atkinson, “Is child death the crucible of human evolution?” Journal of Social, Evolutionary and Cultural Psychology 2 [2008]: 247–60.) Детская смертность сохранялась высокой и в XIX веке. Даже в 1900 году в некоторых городах США до 30 % младенцев не доживали до первого дня рождения. (См. R. A. Meckel, Save the Babies: American Public Health Reform and the Prevention of Infant Mortality, 1850–1929 .) В XX веке улучшение здравоохранения значительно изменило ситуацию: детская смертность уменьшилась с 100/1000 в 1915 году до 10/100 в 1995 (Morbidity and Mortality Weekly Report 48 [1999]: 849– 58). В последние полвека детская смертность неуклонно падала (G. K. Singh and S. M. Yu, “U.S. childhood mortality, 1950 through 1993: trends and socioeconomic differentials,” American Journal of Public Health 86 [1996]: 505–12).

2

«…распространения эпидемии ожирения» (см. с. 7): Хотя увеличение массы тела говорит в первую очередь о том, что в теле остается больше калорий, чем выходит, ожирение – это сложная проблема. Вопрос, все ли пищевые калории равны с точки зрения человеческого обмена веществ, противоречивый. Такие проблемы, как физический и психологический стресс и недостаток сна, могут повлиять (в сторону увеличения) на прием пищи. Отсутствие физических упражнений может играть непропорционально большую роль в увеличении веса по сравнению с непосредственным эффектом расходования калорий. Курение матери, обстановка до рождения, гормональные нарушения, добавки к подсоленной пище – все это тоже считается причинами ожирения; есть даже предположения, что роль играют и химические токсины. (P. F. Baillie— Hamilton, “Chemical toxins: a hypothesis to explain the global obesity epidemic,” Journal of Alternative and Complementary Medicine 8 [2002]: 185–92.)

3

«…с 1950 года заболеваемость диабетом возросла на 550 %» (см. с. 7): В развитых странах заболеваемость ювенильным (1 типа) диабетом стабильно растет. (V. Harjutsalo et al., “Time trends in the incidence of type 1 diabetes in Finnish children: a cohort study,” Lancet 371 [2008]: 1777– 82.) Хотя, после почти пятидесяти лет стабильного роста и недавнего периода ускоренного роста заболеваемость выходит на более ровный уровень, возможно – благодаря достижениям здравоохранения. (V. Harjutsalo et al., “Incidence of type 1 diabetes in Finland,” Journal of the American Medical Association, 310 [2013]: 427–28.) В мировых масштабах ежегодный рост заболеваемостью диабетом 1 типа сейчас составляет около 3 %. (P. Onkamo et al., “Worldwide increase in incidence of Type I diabetes— the analysis of the data on published incidence trends,” Diabetologia 42 [1999]: 1395–403.)

4

«…почти не отличается от взрослой» (см. с. 10): T. Yatsunenko et al., “Human gut microbiome viewed across age and geography,” Nature 486 (2012): 222– 27. В этом исследовании, сравнив кишечную микробиоту жителей США, Малави и Венесуэлы (индейцев), ученые обнаружили, что состав микробов у младенцев и взрослых заметно отличается. Но чем старше становились дети, тем больше их микробиомы стали напоминать «взрослые». Что важно, этот процесс завершается в три года. Переход от отсутствия микробиоты ко взрослой микробиоте полностью происходит в раннем детстве, с развитием функций ребенка-носителя.

5

«исчезающей микробиотой» (см. с. 10): Гипотеза «исчезающей микробиоты» развивалась в течение многих лет. Несколько моих ключевых работ, посвященной этой теме: “An endangered species in the stomach,” Scientifi c American 292 (February 2005): 38–45; “Who are we? Indigenous microbes and the ecology of human disease,” EMBO Reports 7 (2006): 956– 60; вместе с моим очень уважаемым коллегой Стэнли Фэлкоу, “What are the consequences of the disappearing microbiota?” Nature Reviews Microbiology 7 (2009): 887–94; “Stop killing our benefi cial bacteria,” Nature 476 (2011): 393–94.

6

«мантию-невидимку» (см. с. 12): Открыть механизмы невидимости Campylobacter fetus удалось благодаря серии экспериментов, продолжавшихся почти двадцать лет. Несколько ключевых работ: M. J. Blaser et al., “Susceptibility of Campylobacter isolates to the bactericidal activity in human serum,” Journal of Infectious Diseases 151 (1985): 227–35; M. J. Blaser et al., “Pathogenesis of Campylobacter fetus infections. Failure to bind C3b explains serum and phagocytosis resistance,” Journal of Clinical Investigation 81 (1988): 1434–44; J. Dworkin and M. J. Blaser, “Generation of Campylobacter fetus S-layer protein diversity utilizes a single promoter on an invertible DNA segment,” Molecular Microbiology 19 (1996): 1241–53; J. Dworkin and M. J. Blaser, “Nested DNA inversion as a paradigm of programmed gene rearrangement,” Proceedings of the National Academy of Sciences 94 (1997): 985–90; Z. C. Tu et al., “Structure and genotypic plasticity of the Campylobacter fetus sap locus,” Molecular Microbiology 48 (2003): 685–98.

7

«…и домашняя кошка (Felis catus)» (см. с. 13): К сожалению, таксономия часто бывает сложной, потому что наши домашние кошки также относят к виду Felis silvestris, диких лесных кошек, а то и вовсе называют F. silvestris f. catus. Впрочем, как кошку ни назови, она будет мяукать.

8

«…есть естественная защита» от него…» (см. с. 13): Основываясь на нашем изучении разновидностей кампилобактерий и реакций на них организмов-носителей, мы начали изучать то же самое и для желудочного кампилобактер-подобного организма (ЖКПО), который какое-то время называли Campylobacter pyloridis, потом – Campylobacter pylori, а затем наконец у него появилось нынешнее имя, Helicobacter pylori. Вот наши первые статьи об этом: G. I. Pérez – Pérez, and M. J. Blaser, “Conservation and diversity of Campylobacter pyloridis major antigens,” Infection and Immunity 55 (1987): 1256–63; and G. I. Pérez-Pérez, B. M. Dworkin, J. E. Chodos, and M. J. Blaser, “Campylobacter pylori antibodies in humans,” Annals of Internal Medicine 109 (1988): 11–17. Эти исследования помогли нам разработать анализ крови (на котором основаны большинство современных подобных анализов в США), чтобы определить, есть ли в желудке пациента H. pylori.

9

«Хорошая H. pylori – мертвая H. pylori» (см. с. 13): В ответ на мою статью в Lancet (M. J. Blaser, “Not all Helicobacter pylori strains are created equal: should all be eliminated?” Lancet 349 [1997]: 1020–22) Дэвид Грэхэм написал письмо в редакцию: «Хорошая Helicobacter pylori – мертвая Helicobacter pylori» (Lancet 350 [1997]: 70–71). Это стало доминирующей идеей нынешней эпохи.

10

«…нормальной микрофлоры нашего кишечника» (см. с. 13): Флора – это старое название бесчисленной совокупности микроорганизмов, живущих в людях. Когда-то мы называли их «нормальной флорой». Но бактерии – не растения, и микроорганизмы, живущие в нас, очень малы и разнообразны. Теперь мы называем эти микроорганизмы нашей микробиотой. А все отношения между микробиотой и нами, а также членов микробиоты между собой, называются микробиомом.

11

«…и вы сотрете всю человеческую историю» (см. с. 18): J. McPhee, Basin and Range, book 1 in Annals of the Former World (New York: Farrar, Straus & Giroux, 1998).

12

«…за несколькими исключениями, лишь подтверждающими правило»(см. с. 18): H. N. Schulz et al., “Dense populations of a giant sulfur bacterium in Namibian shelf sediments,” Science 284 (1999): 493–95. Но такие большие микробы – аномалия в мире, где доминируют микроскопические формы.

13

«…между нами и кукурузой» (см. с. 19): N. Pace, “A molecular view of microbial diversity and the biosphere,” Science 276 (1997): 734– 40. Карл Вёзе, Норман Пэйс и другие считают, что бактерии – первая форма жизни, зародившаяся на Земле.

14

«…240 миллиардов африканских слонов» (см. с. 20): W. B. Whitman et al., “Prokaryotes: The unseen majority,” Proceedings of the National Academy of Sciences 95 (1998): 6578–83; J. S. Lipp et al., “Signifi cant contribution of Archaea to extant biomass in marine subsurface sediments,” Nature 454 (2008): 991–94; M. L. Sogin et al., “Microbial diversity in the deep sea and the underexplored ‘rare biosphere,’ ” Proceedings of the National Academy of Sciences 103 (2006): 12115–20.

15

«…отбор в действии» (см. с. 21): Бактерии, поедающие пластик. T. Suyama et al., “Phylogenetic affi liation of soil bacteria that degrade aliphatic polyesters available commercially as biodegradable plastics,” Applied and Environmental Microbiology 64 (1998): 5008–11; E. R. Zettler et al., “Life in the ‘plastisphere’: microbial communities on plastic marine debris,” Environmental Science and Technology 47 (2013): 7137–46.

16

«…воды и бактерий – множества бактерий» (см. с. 22): T. O. Stevens and J. P. McKinley, “Lithoautotrophic microbial ecosystems in deep basalt aquifers,” Science 270 (1995): 450–54.

17

«…распространенной кишечной бактерии E. coli» (см. с. 23): Формальное название E. coli – Escherichia coli, в честь Теодора Эшериха, немецкого врача, открывшего ее в 1885 году в фекалиях здоровых людей и назвавшего Bacterium coli commune. В начале XX века ее переименовали в Escherichia coli. Хотя это самая известная бактерия в человеческом желудочно-кишечном тракте, на самом деле она обычно составляет не больше тысячной доли всех присутствующих в кишечнике бактерий. Поскольку E. coli очень легко вырастить в культуре, она стала модельным организмом для изучения биологии, биохимии и генетики клеточной жизни. У многих из пяти тысяч генов E. coli есть аналоги в человеческом теле.

18

«…и как должно быть всегда, пока миру не настанет конец» (см. с. 25): В 1993 году С. Дж. Гоулд написал рецензию в Nature на новую тогда книгу Э. О. Уилсона «Разнообразие жизни», где сказал, что Уилсон уже знает, что не существует какой-либо отдельной эпохи пресмыкающихся и млекопитающих; все они – лишь части вечной эпохи бактерий, и он об этом говорит. (S. J. Gould, “Prophet for the Earth: Review of E. O. Wilson’s ‘The diversity of life’,” Nature 361 [1993]: 311–12.)

19

«Микробы – симбионты» (см. с. 27): Симбиоз, определение которому было дано в XIX веке, – близкая связь двух (или более) видов, живущих вместе, иногда – в течение большей части их жизни. Он может означать любую такую совместную жизнь – вредную, нейтральную или полезную, – или же только взаимовыгодные отношения. Вид, участвующий в таких отношениях, называется симбионтом.

20

«…тли и живущие в них бактерии» (см. с. 28): N. Moran, “The evolution of aphid life cycles,” Annual Review of Entomology 37 (1992): 321–48.

21

«…больше похожи на обезьян, а не на коров» (см. с. 28): H. Ochman et al., “Evolutionary relationships of wild hominids recapitulated by gut microbial communities,” PLOS Biology 8 (2010): e1000546.

22

«Из 50 известных типов» (см. с. 29): Тип в биологии – это уровень таксономической классификации, располагающийся между царством и классом. Царство Animalia, в которое входят все животные, включает в себя около 35 типов, от Arthropoda (насекомых) до Chordata (позвоночных, куда входят и люди).

23

«…в чреве матери у вас не было бактерий» (см. с. 29): Так считалось очень долго, но сейчас появляются свидетельства, что даже в чреве многих животных присутствуют бактерии (L. J. Funk houser and S. Bordenstein, “Mom knows best: the universality of maternal microbial transmission,” PLOS Biology 11 [2013]: e1001631). Впрочем, эта тема все еще противоречива. Скорее всего, мы точно узнаем, есть ли бактерии в чреве людей или нет, в ближайшие пару лет.

24

«В первые три года» (см. с. 30): В исследовании кишечной микробиоты здоровых людей трех стран – США, Малави и Венесуэлы (в Венесуэле – только индейцев), – Яцуненко и ее коллеги, в том числе моя жена Глория, составили каталог микробов, присутствовавших у людей всех возрастов. В начале жизни у всех трех этнических групп наблюдалось заметное сходство, но вот чем старше становились люди, тем больше были различия. Возможно, самая важная находка – состав микробиоты младенцев очень отличается от такового у взрослых, но постепенно становится все более похожим на «взрослый»; этот процесс окончательно завершается в три года. (T. Yatsunenko et al., “Human gut microbiome viewed across age and geography,” Nature 486 [2012]: 222–27.) Сначала я удивился, но чем больше раздумывал на эту тему, тем лучше понимал, что так и должно быть: микробиом развивается параллельно с развитием ребенка. Это сходилось с моей гипотезой о важности младенческой микробиоты.

25

«…живут разные бактерии» (см. с. 30): Впервые мы провели осмотр кожи молекулярными методами в 2004 году, продемонстрировав невероятное разнообразие, но при этом – симметрию между левой и правой частью. (Z. Gao et al., “Molecular analysis of human forearm superfi cial skin bacterial biota,” Proceedings of the National Academy of Sciences 104 [2007]: 2927–32.) Затем, воспользовавшись более мощными методами, другие ученые подтвердили и расширили наблюдения, показав малозаметную разницу между левой и правой руками, а также то, что на наших компьютерных клавиатурах остаются микробные сигнатуры наших отпечатков пальцев, то есть можно легко отличить вашу клавиатуру от моей (N. Fierer et al., “Forensic identifi cation using skin bacterial communities,” Proceedings of the National Academy of Sciences 107 [2010]: 6477–81). Кроме того, они показали, что в каждом из трех основных типов кожи – сухой, влажной и маслянистой – живут свои крупные популяции (E. A. Grice et al., “Topical and temporal diversity of the human skin microbiome,” Science 324 [2009]: 1190–92), и что в большей части нашей кожи, кроме ступней, доминирует одна группа грибков (K. Findley et al., “Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin,” Nature 498 [2013]: 367–70).

26

«…250 здоровых молодых людей» (см. с. 30): Крупный проект «Микробиом человека», спонсированный Национальным институтом здравоохранения, добился невероятного прогресса в фундаментальных знаниях о нашем микробном составе. В важном исследовании здоровых молодых взрослых США (из Хьюстона и Сент-Луиса) были продемонстрированы контуры человеческого микробиома. (C. Huttenhower et al., “Structure, function and diversity of the healthy human microbiome,” Nature 486 [2012]: 207–14.) У этой статьи было чуть ли не столько же авторов (в том числе я), сколько подопытных, но, с другой стороны, это был очень сложный проект национальной «большой науки», который принес большие дивиденды – и будет приносить все новые, когда ученые станут пользоваться богатыми залежами информации, собранной из образцов, взятых с шестнадцати участков тела мужчин и женщин (а также с трех участков влагалища у женщин). Благодаря этому исследованию мы, например, узнали намного больше о популяции у нас во рту: верхняя часть языка, твердого нёба и щеки больше похожи друг на друга, чем на десневую борозду.

27

«…не любят кислород» (см. с. 31): Микробный состав десневой борозды очень обширен; по плотности он не уступает толстой кишке, а разнообразие бактерий огромно. (I. Kroes et al., “Bacterial diversity within the human subgingival crevice,” Proceedings of the National Academy of Sciences 96 [1999]: 14547–52; and ibid.). Именно в этом пространстве между зубами и деснами развивается периодонтит, и мы надеемся, что лучше разобравшись в микробной популяции и ее динамике, мы сможем лучше предотвращать или лечить эту болезнь, часто приводящую к потере зубов.

28

«…даже привлекательность для комаров» (см. с. 31): N. O. Verhulst et al., “Composition of human skin microbiota affects attractiveness to malaria mosquitoes,” PLOS ONE 6 (2011): e28991.

29

«…сообщество из десятков видов» (см. с. 32): Z. Pei et al., “Bacterial biota in the human distal esophagus,” Proceedings of the National Academy of Sciences 101 (2004): 4250–55. До того, как мы опубликовали эту статью, никто не думал, что в пищеводе могут постоянно обитать бактерии – считалось, что бактерии проходят там лишь по пути изо рта в желудок.

30

«…между типами кишечных бактерий и их функциями» (см. с. 33): Мы теперь можем с помощью новых вычислительных инструментов построить семейные древа растений и животных; то же самое мы можем сделать и для бактериальных популяций, живущих в разных экологических нишах. Мы можем сравнить состав микробных популяций пресноводных прудов и океанов. (Неудивительно, что они весьма разные.) Когда подобные инструменты применяют для изучения состава кишечных микробов, например в мышах и людях, то мы видим очень заметные параллели (R. E. Ley et al., “Worlds within worlds: evolution of the vertebrate gut microbiota,” Nature Reviews Microbiology 6 [2008]: 776–88). На более высоких таксономических уровнях, начиная с типа, мы почти одинаковы, но, спускаясь по филогенетической лестнице, разница становится все больше, и наконец на уровне вида мыши уже сильно отличаются от людей. В каком-то смысле эти микробные сходства и различия отражают нашу эволюцию от общего предка к разным видам – Mus musculus и Homo sapiens – а также наше генетическое наследие. Да, даже обитающие в нас микробы снова напоминают нам, что «онтогенез повторяет филогенез» – эту концепцию эволюционной биологии я выучил еще в школе, задолго до того, как начал понимать, что же вообще такое эволюция.

31

«…результат деятельности микробов» (см. с. 33): W. R. Wikoffet al., “Metabolomics analysis reveals large effects of gut microfl ora on mammalian blood metabolites,” Proceedings of the National Academy of Sciences 106 (2009): 3698–703. Ученые сравнили безмикробных мышей (рожденных в специальных пузырях вообще без каких-либо бактерий) и обычных. Они использовали очень чувствительные химические методы сбора образцов и обнаружения, чтобы исследовать содержание крови двух групп мышей. Из почти 4200 обычных химических соединений в крови безмикробных мышей обнаружились лишь 52, чуть более 1 %; остальные 4000 – продукты бактериального метаболизма. Эти исследования доказали, что большинство химических соединений, из которых состоит кровь мышей (и, соответственно, человека), вырабатываются микробиотой и ее взаимодействием с нашими клетками.

32

«…химическая обработка и усвоение» (см. с. 34): H. J. Haiser et al., “Predicting and manipulating cardiac drug inactivation by the human gut bacterium Eggerthella lenta,” Science341 (2013): 295–98.

33

«…в котором мало белка» (см. с. 34): В батате белка около 2 %, так что взрослому человеку нужно съедать около 2,5 кг батата в день, чтобы удовлетворить потребности в белке.

34

«…лактобациллы, по сути, отсутствуют» (см. с. 35): J. Ravel et al., “Vaginal microbiome of reproductive-age women,” Proceedings of the National Academy of Sciences 108, suppl. 1 (2011): 4680–87.

35

«…состав кишечного микробиома человека меняется не слишком сильно» (см. с. 37): J. Faith et al., “The long-term stability of the human gut microbiota,” Science 341 (2013): DOI: 10.1126/science.1237439. Изучая одних и тех же людей на протяжении долгого времени, лаборатория Джеффа Гордона показала, что, хотя в организме и есть определенная доля текучки, стабильность довольно значительна. Исследование обнаружило, что 70 % микроорганизмов, живших во взрослых людях, остались в них и через год при повторном анализе.

36

«…изменения микробной популяции оказались более значительными» (см. с. 37): Доктор Нанетт Стейнле из университета штата Мэриленд представила данные исследования сухих бобов и чечевицы на стендовых докладах Американского общества питания 23 апреля 2013 года. В других работах был заметен немедленный эффект диеты на микробиом, но общий долгосрочный состав оставался стабильным. (См. G. Wu et al., “Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes,” Science 334 [2011]: 105–8.)

37

«…но только на время, пока люди сидели на этой диете» (см. с. 37): L. A. David et al., “Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome,” Nature (2013): DOI 10.1038/nature12820.

38

«…миллионы уникальных генов» (см. с. 38): «Большая наука» в США занялась микробиомом человека; еще одна группа, изучавшая ту же тему, собралась в Европе: консорциум MetaHit. Они проделали важную работу, которая одновременно уникальна и дополняет данные «Микробиома человека». J. Qin et al. (“A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing,” Nature 464 [2010]: 59–65) показывает большую разницу в составе у разных людей. В M. Arumugan et al. (“Enterotypes of the human gut microbiome,” Nature 473 [2011]: 174–80) содержится постулат о том, что люди делятся на три большие группы в зависимости от состава их кишечного микробиома – возможно, это чем-то похоже на группы крови. Выдержит ли это типирование испытание временем и стабильны ли эти типы на протяжении жизни человека, пока неизвестно.

39

«…количество уникальных бактериальных генов в кишечнике подопытных резко отличалось» (см. с. 38): В недавней работе группы MetaHit (E. Le Chatelier et al., “Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers,” Nature [2013]: 500, 541–4) 292 человека были изучены на предмет генетического состава их кишечного микробиома и обмена веществ. Результаты явно показывают, что по количеству генов подопытные делились на две группы: примерно у трех четвертей количество оказалось большим, а у оставшейся четверти – небольшим. Средняя разница в обмене веществ у этих двух групп людей оказалась значительной. У тех, у кого генов было меньше, с большей вероятностью развивался метаболический синдром, комплекс симптомов, ассоциирующихся с ожирением, диабетом, артериосклерозом и гипертонией. Один из вопросов, который не удалось разрешить в рамках исследования: что проявилось раньше – меньшее количество генов или метаболический синдром? Но сопровождающая работа показала, что изменения диеты, улучшающие обмен веществ, повышают количество генов. (A. Cotillard et al., “Dietary intervention impact on gut microbial gene richness,” Nature 500 [2013]: 585–88.)

40

«…поразительные десять миллионов» (см. с. 39): Продемонстрировано в работе Qin et al., “A human gut microbial gene”.

41

«…незнакомое ему химическое вещество» (см. с. 39): См. I. Cho and M. J. Blaser, “The human microbiome: at the interface of health and disease,” Nature Reviews Genetics 13 (2012): 260–70, где мы подробнее обсуждаем концепцию организмов «на всякий случай».

42

«…коровы и рубцовые бактерии» (см. с. 41): Рубец – это специализированный первый отдел желудка жвачных животных, таких как коровы и овцы. Живущие в этом отделе микробы ферментируют переваренную еду, помогая носителю усвоить содержащуюся в ней энергию. Кроме того, рубец – отличный пример симбиоза; в нем отлично сосуществуют бактерии, грибки, простейшие и вирусы.

43

«…если играть по правилам» (см. с. 42): См. M. J. Blaser and D. Kirschner, “The equilibria that allow bacterial persistence in human hosts,” Nature 449 (2007): 843–49, где мы подробнее разбираем идею равновесного отношения между нами и нашими микробами.

44

«Начинается своеобразный энцефалит» (см. с. 46): Энцефалит – это воспаление мозга. Обычно это острая инфекция, вызываемая вирусом или бактерией, но также он может быть вызван другими организмами или вообще быть не инфекционным.

45

«…которые уничтожают ее [добычу] изнутри (см. с. 48): D. Quammen, Spillover: Animal Infections and the Next Human Pandemic (New York: W. W. Norton & Company, 2012).

46

«…пятьдесят человек погибло» (см. с. 48): Эпидемия началась совершенно неожиданно; многие тысячи людей съели зараженную брюссельскую капусту. Медицинское описание эпидемии опубликовано в статье U. Buchholz et al., “German outbreak of Escherichia coli O104:H4 associated with sprouts,” New England Journal of Medicine 365 (2011): 1763–70; описание характеристик штамма можно найти в C. Frank et al., “Epidemic profi le of Shiga-toxin-producing Escherichia coli O104:H4 outbreak in Germany,” New England Journal of Medicine 365 (2011): 1771–80; наконец, почему это произошло, вы узнаете в M. J. Blaser, “Deconstructing a lethal foodborne epidemic,” New England Journal of Medicine 365 (2011): 1835–36.

47

«Именно тогда расцвели эпидемические болезни» (см. с. 51): W. McNeill, Plagues and Peoples (New York: Anchor, 1977).

48

«…заражает лишь от трети до половины тех, кто раньше им не болел» (см. с. 51): О том, что произошло, когда корь попала на изолированный остров, рассказал Петер Панум в своем классическом труде «Наблюдения, сделанные во время эпидемии кори на Фарерских островах в 1846 году» (Bibliothek for Laeger, Copenhagen, 3R., 1 [1847]: 270–344). Были похожие наблюдения и в более недавнее время: например, в 40-х годах в Гренландию пришел корабль, у одного из матросов которого оказалась корь.

49

«…18 [человек умирают] в час» (см. с. 52): Данные Всемирной организации здравоохранения о смертности от кори: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs286/en/. Корь, сравнительно мягкая детская болезнь, которую переносили практически все дети в развитых странах до появления в 90-х годах эффективной вакцины, в развивающихся странах показывает совсем другую личину. Там, в обстановке недоедания, иммунодефицита и сопровождающих инфекций, корь – настоящий убийца. Каждый год от кори умирают более ста тысяч детей. Эту беду может предотвратить вакцинация. Но из-за политических, логистических и экономических проблем вакцину так еще и не удалось доставить всем, кто в ней нуждается.

50

«…популяция достигла 500 000» (см. с. 52): За десятилетия до того, как тема стала популярной, Фрэнсис Блэк одним из первых рассмотрел островную биогеографию с точки зрения распространения инфекционных болезней в людях. (See F. L. Black, “Measles endemicity in insular populations: critical community size and its evolutionary implication,” Journal of Theoretical Biology 11 [1966]: 207–11.)

51

«…вирус быстро разошелся» (см. с. 52): Панум, «Наблюдения, сделанные во время эпидемии кори».

52

«В амбарах и на мусорных кучах» (см. с. 52): M. J. Blaser, “Passover and plague,” Perspectives in Biology and Medicine 41 (1998): 243–56.

53

«…началась в Киншасе, столице Заира» (см. с. 53): Не только в XIV веке, но и в настоящее время чума по-прежнему приходит в города, где есть для нее условия. В Африке и Индии в недавние годы были случаи городской чумы. См., например, G. Butler et al., “Urban plague in Zaire,” Lancet 343 (1994): 536; подробности о продолжающейся эпидемии можно найти в статье P. Boisier et al., “Epidemiologic features of four successive annual outbreaks of bubonic plague in Mahajanga, Madagascar,” Emerging Infectious Diseases 8 (2002): 311–16.

54

«А 20 % детей не доживали до пяти лет» (см. с. 53): Для измерения смертности использовалось несколько различных методик. Большую работу по оценке детской смертности провели Сэмюэль Престон и Майкл Хэйнс. См. главу “New Estimates of Child Mortality During the Late-Nineteenth Century” в книге Fatal Years: Child Mortality in Late-Nineteenth Century America (Princeton: Princeton University Press, 1991), 49–87.

55

«…трудноизлечимой злокачественной опухолью» (см. с. 58): В нескольких исследованиях, работая с коллегами на Гавайях, в клинике Майо и в Японии, мы показали, что у людей, у которых в желудке живет эта бактерия, с большей вероятностью есть или позже развивается рак желудка (A. Nomura et al., “Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii,” New England Journal of Medicine 325 [1991]: 1132–36; N. Talley et al., “Gastric adenocarcinoma and Helicobacter pylori infection,” Journal of the National Cancer Institute 83 [1991]: 1734–39; M. J. Blaser et al., “Helicobacter pylori infection in Japanese patients with adenocarcinoma of the stomach,” International Journal of Cancer 55 [1993]: 799–802). Другие исследования, проведенные в Англии Дэвидом Форманом и в Калифорнии – Джулией Парсонне, дали очень похожий результат. За пару лет мы полностью изменили представление о причинах рака желудка, и тогда, и сейчас – второго по смертоносности рака в мире (после рака легких). Теперь мы знаем, что более 80 % случаев рака желудка могут развиваться из-за H. pylori (см. главу 9).

56

«…из белых кровяных телец и слюны» (см. с. 61): Флеминг открыл лизоцим, один из факторов врожденного иммунитета, в слюне. Это фермент, который, разрушая химические связи, на которых держатся клеточные стенки бактерии, по сути, растворяет (лизирует) бактериальные клетки. Сейчас мы знаем, что это было крупное открытие в области врожденного иммунитета. Мы вырабатываем разнообразные молекулы вроде лизоцима, которые обладают антагонистическим действием против целых классов бактерий. Они уменьшают загрязнение наших слизистых оболочек, «береговых линий», и помогают очищать ткани от вторгающихся бактерий. Но, что важнее всего, благодаря открытию лизоцима Флеминг через несколько лет смог распознать литическую деятельность плесени, случайно попавшей в его чашки Петри несколько лет спустя. (A. Fleming, “On a remarkable bacteriolytic element found in tissues and secretions,” Proceedings of the Royal Society, Series B93 [1922]: 306–17.)

57

«…лечили ею инфицированные раны» (см. с. 62): Бабушка Глории, жившая в начале XX века в испанской деревне, лечила гноившиеся раны плесневелым хлебом; многие крестьяне знали об этом способе, но никто всерьез не задумывался, как и почему он работает.

58

«Опубликовав результаты своих экспериментов» (см. с. 62): A. Fleming, “On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in isolation of B. infl uenzae,” British Journal of Experimental Pathology 10 (1929): 226–36.

59

«…первый сульфаниламид» (см. с. 62): Сульфонамидохризоидин, известный как красный краситель пронтозил, защищал мышей от стрептококков, как Домагк показал в 1932 году. Это вещество открыли еще за двадцать лет до того, но его медицинские свойства тогда не проверяли. В 1935 году группа французских ученых обнаружила, что пронтозил – это пролекарство, которое метаболизируется в сульфаниламид, активное действующее вещество.

60

«Лекарства были недостаточно хороши» (см. с. 62): Котримоксазол, лекарство, которым удалось вылечить мой паратиф, – на самом деле прямой «потомок» первых сульфаниламидов. Но в сочетании они работали гораздо лучше, чем ранние формы препаратов, полученные в 30-х и 40-х годах.

61

«…выращивать пенициллиновую плесень на патоке» (см. с. 63): Когда я в середине 90-х посетил фабрику и исследовательский центр Pfi zer в Гротоне, штат Коннектикут, то в воздухе ощутимо пахло патокой. Откуда взялся этот характерный сладкий запах? Океанские суда из Вест-Индии поднимались вверх по Темзе, и у всех них в трюме была патока, которую использовали в качестве пищи для гигантских баков пенициллиновой плесени, которая, в свою очередь, производила спасший множество жизней пенициллин.

62

«…вещества, которые производит одна форма жизни для борьбы с другой» (см. с. 64): Пенициллин, первый антибиотик, вырабатывал плесень в качестве антибактериального вещества. Сульфаниламиды – это синтетическое вещество, полученное на фабрике. Формально это не антибиотики, потому что получены с помощью синтеза, но мы применяем термин «антибиотики» и к истинным антибиотикам, и к химически синтезированным веществам (к ним относятся еще, например, фторхинолоны вроде ципрофлоксацина).

63

«…5,5 миллиона газовых плит» (см. с. 68): Статистика о нашем процветании и росте спроса в 1945–1949 годах позаимствована из радиопередачи PBS The American Experience, эпизод “The Rise of American Consumerism”.

64

«…произошел именно от этих сверхзаразных человеческих вирусов» (см. с. 69): См. T. M. Wassenaar and M. J. Blaser, “Contagion on the Internet,” Emerging Infectious Diseases 8 (2002): 335–36; мы обсуждаем параллели между инфекционными заболеваниями и так называемыми компьютерными вирусами, вредными программами, передающимися от человека к человеку (точнее, от компьютера к компьютеру).

65

«…за пару недель» (см. с. 69): О естественной истории кашля в ОРВИ см. S. F. Dowell et al., “Appropriate use of antibiotics for URIs in children, Part II: Cough, pharyngitis and the common cold,” American Family Physician 58 (1998): 1335–42.

66

«…боязнь острой ревматической лихорадки» (см. с. 72): Причина, по которой детям со стрептококковым фарингитом или похожими на него болезнями назначают антибиотики, довольно сложна. В S. T. Shulman et al., “Clinical practice guideline for the diagnosis and management of Group A streptococcal pharyngitis: 2012. Update by the Infectious Diseases Society of America,” Clinical Infectious Diseases 55 [2012]: e86–102, комитет АОИЗ дает важные рекомендации, которые я перефразирую здесь: они отмечают, что анализы на стрептококки группы А (СГА) обычно не рекомендуются детям и взрослым, у которых острое заболевание горла сопровождается клиническими признаками, свидетельствующими о вирусной инфекции (кашель, насморк, хриплый голос, язвочки во рту). Диагностические анализы на СГА не показаны детям до трех лет, потому что острая ревматическая лихорадка в этом возрасте редка, равно как и стрептококковый фарингит. Лабораторное подтверждение очень важно для постановки точного диагноза, потому что врачи часто слишком переоценивают вероятность того, что боль в горле вызвана стрептококками. Отрицательный анализ на СГА подтверждает, что боль в горле у пациента, скорее всего, вызвана вирусами. Раннее лечение действительно приводит к более быстрому выздоровлению пациентов с острым стрептококковым фарингитом и уменьшает вероятность передачи СГА другим детям, но основное обоснование лечения этого самоограничивающегося заболевания антибиотиками – профилактика острой ревматической лихорадки и других осложнений. Комитет АОИЗ утверждает, что попытки выявить носителей СГА обычно неоправданны, кроме того, носителям обычно не требуется противомикробное лечение, потому что они практически неспособны передать стрептококк даже людям, с которыми близко общаются, а риск развития у них острой ревматической лихорадки близок к нулю.

67

«…максимально безопасный курс действий» (см. с. 73): Рекомендации Американской академии педиатрии (ААП) по поводу применения антибиотиков существуют уже давно. (См. S. F. Dowell et al., “Principles of judicious use of antimicrobial agents for pediatric upper respiratory tract infections,” Pediatrics 101, suppl. 1 [1998]: 163–65.) В прошлом году вышло важное дополнение: A. S. Lieberthal et al., “The diagnosis and management of acute otitis media,” Pediatrics 131 (2013): e964–99.

68

«…64 % излечившихся от пневмонии» (см. с. 73): W. S. Tillett et al., “The treatment of lobar pneumonia with penicillin,” Journal of Clinical Investigation 4 (1945): 589–94.

69

«…258 миллионов курсов антибиотиков жителям США» (см. с. 73–74): L. Hicks et al., “US outpatient antibiotic prescribing, 2010,” New England Journal of Medicine 368 (2013): 1461–62.

70

«…в США и других развитых странах» (см. с. 74): Об использовании антибиотиков в других странах см., например, M. Sharland, “The use of antibacterials in children,” Journal of Antimicrobial Chemotherapy 60, suppl. 1 (2007): i15– i26.

71

«…так называемый метициллин-резистентный золотистый стафилококк, или МРЗС» (см. с. 78): МРЗС-инфекции отмечались еще в 1960-х годах, практически сразу после того, как стафилококковую инфекцию стали лечить антибиотиками вроде метициллина. Но подобные лекарства в основном давали госпитализированным пациентам, так что штаммы МРЗС по большей части не покидали пределы больниц. Но в последние годы МРЗС распространяется среди широких слоев населения. Сегодня из серьезных стафилококковых инфекций, с которыми люди обращаются в неотложную помощь, 80 % вызваны МРЗС. (G. J. Moran et al., “Methicillin-resistant S. aureus infections among patients in the emergency department,” New England Journal of Medicine 355 [2006]: 666–74.) Это огромные изменения по сравнению с прошлыми временами. Резистентность в стафилококках распространяется так быстро, что естественные границы между госпиталями и обществом стерлись. Но на самом деле доминирующие штаммы МРЗС – разные. Существуют две практически раздельные популяции МРЗС, каждая из которых адаптирована к своей экологической нише, но обе они были отобраны под огромным давлением антибиотиков в госпиталях и среди широкого населения.

72

«…маленькая штуковина, которую я и разглядеть-то не мог» (см. с. 78): Brandon Noble, IDSA website: http://www.idsociety.org/Brandon_Noble/.

73

«…третьего дивизиона NCAA» (см. с. 78): Ricky Lannetti, MRSA awareness website: http://www.mrsaawareness.com/mrsaawareness/Home.html.

74

«…бесконечную химическую войну» (см. с. 82): Подробное обсуждение гонки вооружений вы найдете в главе 2.

75

«…имеющим похожие основные структуры» (см. с. 83): См. V. D’Costa et al., “Antibiotic resistance is ancient,” Nature 477 (2011): 457– 61; K. Bhullar et al., “Antibiotic resistance is prevalent in an isolated cave microbiome,” PLOS ONE 7 (2012): e34953.

76

«…сопротивляемость, которую вызвала деятельность людей» (см. с. 84): Изучая крупных рыб, которые поедают мелких рыб и находятся на вершине цепи питания, ученым легче всего оценить загрязнение антибиотиками океана. Недавнее исследование обнаружило резистентность во всех шести районах, где брали образцы, и во всех восьми изученных видах рыб. (См. J. K. Blackburn et al., “Evidence of antibiotic resistance in free-swimming, top-level marine predatory fi shes,” Journal of Zoo and Wildlife Medicine 41 [2010]: 7–15.)

77

«…животные, которым дают антибиотики» (см. с. 84): Идея, что антибиотики могут стать стимуляторами роста, появилась еще в 40-х годах, вскоре после того, как ими впервые начали лечить людей и животных. Чаще всего считается, что впервые ее выдвинули П.Р. Мур и коллеги в статье “Use of sulfasuxidine, streptothricin, and streptomycin in nutritional studies with the chick,” Journal of Biological Chemistry 165 [1946]: 437–41. У.Дж. Вайзек (“The mode of growth promotion by antibiotics,” Journal of Animal Sciences 46 [1978]: 1447–69) написал великолепный обзор доступных к тому времени знаний около 35 лет назад; в свете современных знаний эти наблюдения по-прежнему остаются очень точными. См. также P. Butaye et al., “Antimicrobial growth promoters used in animal feed: effects of less well – known antibiotics on gram-positive bacteria,” Clinical Microbiology Reviews 16 (2003): 175–88; E. Ozawa, “Studies on growth promotion by antibiotics,” Journal of Antibiotics 8 (1955): 205–14.

78

«…очень интересное исследование 1963 года» (см. с. 84): M. E. Coates et al., “A comparison of the growth of chicks in the Gustafsson germ-free apparatus and in a conventional environment, with and without dietary supplements of penicillin,” British Journal of Nutrition 17 (1963): 141–50.

79

«…каким животным и зачем» (см. с. 85): Благотворительный фонд Pew изучал воздействие антибиотиков на сельскохозяйственных животных. В феврале 2013 года он сообщил о рекорде продаж антибиотиков для производства мяса и птицы. Этот же фонд обнаружил, что в 2011 году почти 80 % (30 миллионов) из 38 миллионов фунтов антибиотиков, ежегодно потребляемых в США, были закуплены для животных, используемых в производстве пищи. См. http://www.pewhealth.org/other-resource/record-high-antibiotic-sales-for-meat-and-poultry-production-85899449119. См. также комментарий бывшего комиссара Управления по контролю за продуктами и лекарствами: “Antibiotics and the meat we eat,” New York Times op-ed page (March 27, 2013).

80

«…121 из 132 образцов Yersinia» (см. с. 85): Союз потребителей проверил 198 свиных отбивных и продуктов из свиного фарша, купленных в розничных магазинах шести городов США. Из них 69 % дали положительный анализ на Yersinia enterocolitica, важный пищевой патоген, который вызывает диарейные и системные инфекции; большинство образцов были резистентны к антибиотикам, причем 39 % из них – к нескольким (Consumers Reports, January 2013).

81

«…либо нормальные, либо резистентные формы бактерий-энтерококков» (см. с. 85): 2011 Retail Meat Report, Национальная система антимикробного мониторинга (НСАММ). См. http://www.fda.gov/downloads/AnimalVeterinary/SafetyHealth/ AntimicrobialResistance/National Antimicrobial Resistance MonitoringSystem/UCM334834.pdf.

82

«…признак загрязнения фекалиями» (см. с. 85): Вопросы, поднятые НСАММ в докладе 2011 года, подчеркиваются в докладе и анализе результатов Environmental Working Group: D. Undurraga, “Superbugs invade American supermarkets,” http://static.ewg.org/ reports/2013/meateaters/ewg_meat_and_antibiotics_report2013.pdf.

83

«…запретили использование антибиотиков для стимулирования роста в 1999 году, Европейский союз – в 1999» (см. с. 85): M. Casewell et al., “The European ban on growth-promoting antibiotics and emerging consequences for human and animal health,” Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52 (2003): 159–61. Последний запрет на любые антибиотики для стимулирования роста в ЕС вступил в действие в 2006 году. Но в некоторых странах фермерам удалось обойти запрет, давая антибиотики для лечения «инфекций», что разрешается. Регуляторы должны быть очень бдительны.

84

«…организм с одинаковыми свойствами сопротивляемости антибиотикам» (см. с. 86): Осенью 2013 года случилась эпидемия Salmonella heidelberg, полученная от кур. Заболели сотни людей в двадцати штатах. Многих жертв пришлось госпитализировать из-за развившейся бактериемии, вызванной размножением резистентных к антибиотикам организмов. См. CDC, “Multistate outbreak of multidrug-resistant Salmonella heidelberg infections linked to Foster Farms brand chicken,” http://www.cdc.gov/salmonella/heidelberg-10-13/index.html.

85

«…при контакте с животными» (см. с. 86): E. M. Harrison et al., “Whole genome sequencing identifi es zoonotic transmission of MRSA isolates with the novel mecA homologue mecC,” EMBO Molecular Medicine 5 (2013): 509–15.

86

«…в частности, сульфаниламиды и тетрациклин» (см. с. 87): В докладе Конгрессу в ноябре 1990 года Главное бюджетно-контрольное управление (ГБКУ) сообщило, что для молочных пород коров одобрено двадцать антибиотиков. Также были представлены результаты тестов молока, продаваемого в супермаркетах, устроенных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 1988–1990 годах. Во всех них были обнаружены антибиотики, особенно сульфаниламиды (в том числе сульфаметазин, использование которого для крупного рогатого скота одобрено не было). Содержание варьировалось от 5 до 86 %, так что ГБКУ усомнилось в должной чувствительности тестов. См. GAO RCED 91–26, http:// www.gao.gov/products/RCED-91-26 и http://www.gao.gov/assets/220/213321.pdf. В Китае сульфаниламидовые и хинолоновые антибиотики были обнаружены соответственно в 40 и 100 процентах образцов молока, взятых в 2011 году. Содержание было малым, но все же заметным (R.-W. Han et al., “Survey of tetracyclines, sulfonamides, sulfamethazine, and quinolones in UHT milk in China market,” Journal of Integrative Agriculture 12 [2013]: 1300–305).

87

«…питьевой воде из водоочистных установок и водопроводной воде» (см. с. 87): C. Xi et al., “Prevalence of antibiotic resistance in drinking water treatment and distribution systems,” Applied and Environmental Microbiology 75 (2009): 5714–18.

88

«…печальный список детей все рос» (см. с. 90): Некоторые врачи прописывали талидомид мужчинам из-за успокаивающего эффекта. Это было безопасно, потому что мужчины уж точно никак не могли забеременеть. Одним из этих врачей был Джейкоб Шескин, двоюродный брат моей бабушки, дерматолог, ухаживавший за пациентами с проказой. Дав талидомид нескольким мужчинам с поздней стадией проказы, чтобы помочь им заснуть, он обнаружил, что состояние одного из видов ужасных рубцов у них на теле улучшилось. Он провел тщательные клинические исследования и доказал скептически настроенному миру, что это правда. (J. Sheskin, “Thalidomide in the treatment of lepra reactions,” Clinical Pharmacology and Therapeutics 6 [1965]: 303–6; J. Sheskin, “The treatment of lepra reaction in lepromatous leprosy. Fifteen years’ experience with thalidomide,” International Journal of Dermatology 6 [1980]: 318–22). Шескин был клиницистом, так что не знал, почему талидомид так действует, но другие позже разобрались, что привело к расширению области его использования. Сегодня талидомид и семейство схожих лекарств используется в противораковой терапии для борьбы с определенными симптомами, в частности, множественной миеломой и другими опухолями. Если бы кто-нибудь сказал об этом пятьдесят лет назад, все бы посчитали его слова издевательской шуткой.

89

«…не оказывает никакого положительного влияния на течение беременности» (см. с. 91): С начала 40-х по 60-е годы диэтилстилбестрол (ДЭС) выписывали беременным женщинам, чтобы снизить риск осложнений и выкидышей. Однако еще в начале 50-х годов в акушерской литературе стали появляться исследования, где говорилось, что ДЭС никак не способствует лучшему протеканию беременности. Например, в Чикаго провели широко известные клинические испытания, которые не показали никакого изменения риска неблагоприятного течения беременности у женщин, которым случайным образом либо давали ДЭС, либо не давали ничего, и они служили контрольной группой. (W. J. Dieckmann et al., “Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value?” American Journal of Obstetrics and Gynecology 66 [1953]: 1062–81.) К концу 60-х, когда ДЭС наконец прекратили выписывать, лекарство получили миллионы беременных женщин (и, соответственно, их дети). См. также R. J. Apfel and S. M. Fisher, To Do No Harm: DES and the Dilemmas of Modern Medicine (New Haven: Yale University Press, 1986).

90

«…светлоклеточная аденокарцинома влагалища» (см. с. 91): A. L. Herbst et al., “Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women,” New England Journal of Medicine 284 (1971): 878–81.

91

«…33,3 против 15,5 %» (см. с. 92): R. Hoover et al., “Adverse health outcomes in women exposed in utero to diethylstilbestrol,” New England Journal of Medicine 365 (2011): 1304–14. Как говорится на официальном сайте, «DES Follow-Up Study исследует долгосрочные последствия для здоровья, связанные с приемом диэтилстилбестрола (ДЭС). С 1992 года Национальный институт рака в сотрудничестве с исследовательскими центрами США проводит DES Follow-Up Study, исследование, в котором участвуют 21 000 матерей, дочерей и сыновей».

92

«…ставят под сомнение» (см. с. 93): Как уже говорилось в примечаниях к главе 3, недавно ученые обнаружили, что у многих животных передача микробов от матери к детенышу начинается до рождения, еще в утробе (Funkhauser and Bordenstein, “Mom knows best”). О людях пока точной информации нет, но исследования по этому вопросу появятся в следующие несколько лет. Если это происходит и в людях, то важность применения антибиотиков во время беременности возрастет.

93

«…женщин, которых исследовали» (см. с. 93): O. Koren et al., “Host remodeling of the gut microbiome and the metabolic changes during pregnancy,” Cell 150 (2012): 470–80. Это первая часть исследования в лаборатории Рут Лей, о котором речь пойдет позже.

94

«…быстро колонизируют кожу» (см. с. 95): M. G. Domínguez-Bello et al., “Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns,” Proceedings of the National Academy of Sciences 107 (2010): 11971–75.

95

«…микробным «фундаментом» (см. с. 97): В исследовании кишечной микробиоты здоровых людей трех стран – США, Малави и Венесуэлы (в Венесуэле – только индейцев), – Яцуненко и ее коллеги, в том числе моя жена Глория, составили каталог микробов, присутствовавших у людей всех возрастов (см. главу 1). Сначала я удивился, но чем больше раздумывал на эту тему, тем лучше понимал, что так и должно быть: микробиом развивается параллельно с развитием ребенка. Это сходилось с моей гипотезой о важности младенческой микробиоты.

96

«…всего 4 %» (см. с. 98): В Йерне, шведском городке близ Стокгольма, семьи пытаются поддерживать как можно более естественный образ жизни. Антибиотики они принимают по минимуму, а почти все дети у них на грудном вскармливании. Они пытаются избегать кесаревых сечений, если это абсолютно не необходимо: операцию у них делают всего в 4 % случаев – это меньше, чем в среднем по Швеции (17 %), и намного меньше, чем в США (32 %). См. J. S. Alm et al., “An anthroposophic lifestyle and intestinal microfl ora in infancy,” Pediatric Allergy and Immunology 13 (2002): 402–11.

97

«…до каждых третьих – в 2011» (см. с. 99): В 1981 году из ста женщин, поступавших в роддома девятнадцати промышленных стран, лишь от 5 (в Чехословакии) до 18 (в США) делали кесарево сечение. (См. F. C. Notzon et al., “Comparisons of national Cesarean-section rates,” New England Journal of Medicine 316 [1987]: 386–89.) В 2002–2008 году количество кесаревых сечений в США увеличилось до 30,8 %. (См. J. Zhang et al., “Contemporary Cesarean delivery practice in the United States,” American Journal of Obstetrics and Gynecology 203 [2010]: 326.e1–10.) Для родившихся в 2011 году, по данным ЦКПЗ, процент составил уже 32,8 – за тридцать лет увеличение составило более 80 %, причем у нас и так показатель был довольно высокий.

98

«…в Нидерландах – 13 %» (см. с. 99): По данным Всемирной организации здравоохранения (2008), самый высокий процент кесаревых сечений в мире – в Бразилии (46 %), Иране (42 %) и Доминиканской Республике (42 %). Самый низкий – в Нидерландах (13 %), а в Скандинавии в целом процент кесаревых сечений намного ниже, чем в остальном мире. В Бразилии, Иране и Доминиканской Республике лучше медицинский уход, чем в странах Северной Европы, или здесь играют роль какие-то другие факторы?

99

«…всем им делают внутривенную инъекцию пенициллина» (см. с. 102): За исключением случая, когда у матери аллергия на пенициллин – тогда его заменяют другим антибиотиком.

100

«…получив от матери стрептококк» (см. с. 102): “Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease,” Revised Guidelines from CDC, 2010, MMWR, Recommendations and Reports 59(RR10): (Nov. 19, 2010): 1–32.

Наши статьи на тему текущего использования антибиотиков при беременности: W. J. Ledger and M. J. Blaser, “Are we using too many antibiotics during pregnancy?” British Journal of Obstetrics and Gynecology 120 (2013): 1450–52; I. A. Stafford et al., “Effi cacy of maternal and neonatal chemoprophylaxis for early-onset group B streptococcal disease,” Obstetrics and Gynecology 120 (2012): 123–29. Хотя в целом количество случаев раннего сепсиса в США значительно сократилось, количество случаев раннего заражения крови стрептококками группы B не изменилось после тринадцати лет профилактики в одном крупном медицинском центре, что говорит о множестве накопившихся проблем.

101

«…эту операцию делают девяти из десяти женщин» (см. с. 103): Количество эпизиотомий в разных странах очень сильно различается (см. I. D. Graham et al., “Episiotomy rates around the world: an update,” Birth 32 [2005]: 219–23). Более старый, очень подробный обзор: G. Carroli and J. Belizan, “Episiotomy for vaginal birth,” Cochrane Database of Systematic Reviews 3, no. CD000081 (2007): DOI: 10.1002/14651858.CD000081. См. также F. Althabe et al., “Episiotomy rates in primiparous women in Latin America: hospital-based descriptive study,” British Medical Journal 324 (2002): 945–46.

102

«…сначала ляпис» (см. с. 103): Доктор Альберт Барнс создал раствор нитрата серебра в начале XX века. Он назывался «Аргирол»; им лечили гонококковую офтальмию, которая иначе приводила к слепоте. В 1929 году Барнс продал свою компанию за миллионы долларов незадолго до краха фондовой биржи. На доходы от «Аргирола» была построена знаменитая картинная галерея Фонда Барнса в Филадельфии.

103

«…из миллионов новорожденных» (см. с. 103): Сейчас мы делаем беременным женщинам анализы на ВИЧ, так что при должной профилактике можем практически избежать риска передачи его ребенку.

104

«…в зависимости от контекста» (см. с. 107): Теодор Розбери, который начал исследовать ротовую микробиоту еще в 30-х годах, отлично понимал наши биологические отношения с обитающими в нас микроорганизмами. Среди его значительных работ – Microorganisms Indigenous to Man (New York: McGraw Hill, 1962) и Life on Man (London: Seeker and Warburg, 1969). В 1962 году он создал неологизм амфибиоз. Современным ученым так нравится эта концепция, что они используют ее с более современным именем. Они называют микробов не амфибионтами, как предложил Розбери, а патобионтами. Но, поскольку идея та же самая, я, отдавая должное ее изобретателю Розбери, буду пользоваться его термином.

105

«…в глубине джунглей и на высокогорьях» (см. с. 109): Мария Глория Домингес Белло (позже она стала моей женой) и ее коллеги в Венесуэле получили от пациентов, которым делали гастроскопию верхней части желудочно-кишечного тракта, биопсию кишечника – как от тех, кто жил в прибрежных городах, так и от жителей Пуэрто-Аякучо, столицы штата Амасонас, расположенного в глубине континента. Штаммы H. pylori (выделенные в чистой культуре Чандрой Госе, аспирантом из моей лаборатории) из биопсий некоторых пациентов-индейцев в Пуэрто-Аякучо имели генетические сигнатуры, близкородственные тем, что свойственны современным китайцам и японцам. Напротив, штаммы, выделенные из биопсий жителей побережья, имели такие же сигнатуры, как у современных европейцев и африканцев. Самое простое возможное объяснение – предки американских индейцев, переходя через Берингов пролив, несли в себе восточноазиатские штаммы H. pylori, и их потомки жили на континенте вплоть до экспедиции Колумба и вторжения европейцев. После уничтожения множества индейцев и появления штаммов H. pylori из желудков европейцев и их рабов-африканцев в прибрежных районах индейских штаммов практически не осталось. Но вот в глубине континента эти штаммы остались, и тайна их происхождения была раскрыта с помощью секвенирования ДНК. (См. C. Ghose et al., “East Asian genotypes of Helicobacter pyloristrains in Amerindians provide evidence for its ancient human carriage,” Proceedings of the National Academy of Sciences 99 [2002]: 15107–11.) После этого мы сотрудничали с международной командой, которая проанализировала коллекцию штаммов H. pylori, собранных со всего мира, и сумела разобраться, как эти организмы распространялись по миру в течение последних 58 000 лет. (См. D. Falush et al., “Traces of human migration in Helicobacter pylori populations,” Science 299 [2003]: 1582–85.) В более поздних исследованиях Глория и ее коллеги расшифровали весь геном одного из штаммов в Пуэрто-Аякучо, показав его уникальность во вселенной H. pylori. (См. S. P. Mane et al., “Host – interactive genes in Amerindian Helicobacter pylori diverge from their old world homologs and mediate infl ammatory responses,” Journal of Bacteriology 192 [2010]: 3078–92.)

106

«…из образцов кала» (см. с. 112): Методы выделения Campylobacter были разработаны Мартином Скирроу, клиническим микробиологом из английского Вустера. Именно его статья (M. Skirrow, “Campylobacter enteritis: a new disease,” British Medical Journal 2 [1977]: 9–11), которую я прочитал в июле 1977 года, вскоре после того, как мне довелось ухаживать за пациентом с C. fetus (см. главу 1), привела меня в отрасль медицинских исследований. Позже мы модифицировали среду Скирроу (M. J. Blaser et al., “Campylobacter enteritis: clinical and epidemiologic features,” Annals of Internal Medicine 91 [1979]: 179–5), чтобы улучшить процесс выделения этих привередливых организмов.

107

«…H. pylori его больше никогда не беспокоили» (см. с. 112): B. J. Marshall et al., “Attempt to fulfi l Koch’s postulates for pyloric campylobacter,” Medical Journal of Australia 142 (1985): 436–39.

108

«Другие ученые тоже получили похожие результаты» (см. с. 113): B. J. Marshall et al., “Prospective double-blind trial of duodenal ulcer relapse after eradication of Campylobacter pylori,” Lancet 2 (1988): 1437–42. Ирландская группа ученых (J. G. Coghlan et al., “Campylobacter pylori and recurrence of duodenal ulcers – a 12-month follow-up study,” Lancet 2 [1987]: 1109–11) опубликовала схожие результаты на год раньше, но несмотря на более чем пятьсот ссылок, их статья оказалась в основном забыта, и главные почести получил Маршалл с соавторами. Последующие исследования в США (D. Y. Graham et al., “Effect of treatment of Helicobacter pylori infection on the long-term recurrence of gastric or duodenal ulcer: a randomized, controlled study,” Annals of Internal Medicine 116 [1992]: 705–8) и Австрии (E. Hentschel et al., “Effect of ranitidine and amoxicillin plus metronidazole on the eradication of Helicobacter pylori and the recurrence of duodenal ulcer,” New England Journal of Medicine 328 [1993]: 308–12) стали окончательным подтверждением того, что курсы антибиотиков, уничтожавшие H. pylori, заметно улучшали состояние больных с пептической язвенной болезнью и даже часто приводили к выздоровлению.

109

«…определяющий носителей H. pylori по антителам» (см. с. 114): Гильермо получил докторскую степень благодаря нашим с ним исследованиям, посвященным природе антигенов к штаммам C. jejuni и C. fetus. К 1985 году я был уверен, что новая «кампилобактерия» окажется важна для медицины, так что мы начали применять к ней похожие биохимические и иммунологические подходы. (См. G. I. Pérez-Pérez and M. J. Blaser, “Conservation and diversity of Campylobacter pyloridis major antigens,” Infection and Immunity 55 [1987]: 1256–63; G. I. Pérez-Pérez et al., “Campylobacter pylori antibodies in humans,” Annals of Internal Medicine 109 [1988]: 11–17.)

110

«…подходил по всем пунктам» (см. с. 114): Особенно нас интересовало сравнение пациентов с язвой и тех, у кого был только гастрит. Из семидесяти четырех пациентов с гастритом (воспалением желудка) примерно у 60 % наблюдались антитела к белку CagA. Но эти же антитела нашлись у всех пациентов (31) с язвой двенадцатиперстной кишки. (См. T. L. Cover et al., “Characterization of and human serologic response to proteins in Helicobacter pylori broth culture supernatants with vacuolizing cytotoxin activity,” Infection and Immunity 58 [1990]: 603– 10.) Мы впервые получили анализ крови, который выявлял риск язвенной болезни. Через полтора года группа английских ученых под руководством Джин Крэбтри (“Mucosal IgA recognition of Helicobacter pylori 120 kDa protein, peptic ulceration, and gastric pathology,” Lancet 338 [1991]: 332– 35) обнаружила тот же самый белок с точно таким же процентом антител у пациентов с гастритом (60 %) и язвенной болезнью (100 %), как и у нас. После этого я окончательно уверился, что мы обнаружили критически важный белок H. pylori: если две группы в разных частях света получают практически одинаковые результаты, это уже не случайность. Открытие по-настоящему становится открытием только после того, как его подтвердят.

111

«…цитотоксин-ассоциированный ген» (см. с. 115): Как часто случается в науке, вторая группа, из Biocene Company (Сиена, Италия), следовала похожей стратегии. Хотя мы раньше распознали ассоциацию с язвенной болезнью и раньше клонировали ген, они раскрыли многие из тех же самых ассоциаций намного быстрее. Мы случайно узнали, что они открыли тот же самый ген и присвоили ему другое название. Вполне в духе научного сотрудничества, мы в конце концов, договорились об общем имени, CagA, потому что эти штаммы производили необычно много цитотоксина, повреждающего человеческие клетки (цитотоксин-ассоциированный ген A). Это сотрудничество спасло отрасль от неопределенности и раскола, которые случаются, когда одну и ту же вещь называют двумя разными именами. (См. M. Tummuru et al., “Cloning and expression of a high-molecular-mass major antigen of Helicobacter pylori: evidence of linkage to cytotoxin production,” Infection and Immunity 61 [1993]: 1799–809; A. Covacci et al., “Molecular characterization of the 128-kDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer,” Proceedings of the National Academy of Sciences 90 [1993]: 5791–95.)

112

«…выделяется белок, который мы назвали VacA» (см. с. 115): В статьях T. L. Cover et al., “Divergence of genetic sequences for the vacuolating cytotoxin among Helicobacter pylori strains,” Journal of Biological Chemistry 269 (1994): 10566–73 и T. L. Cover and M. J. Blaser, “Purifi cation and characterization of the vacuolating toxin from Helicobacter pylori,” Journal of Biological Chemistry 267 (1992): 10570–75 описывается открытие белка, который мы назвали VacA, а затем мы назвали ген vacA. VacA был открыт как токсин, но теперь я считаю его сигнальной молекулой – с его помощью H. pylori говорит носителю, чего от него хочет. Один из эффектов VacA – подавление иммунного ответа T-лимфоцитов, что гарантирует его собственное выживание. (См. B. Gebert et al., “Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin inhibits T lymphocyte activation,” Science 301 [2003]: 1099–1102.) Если иммунный ответ подавить слишком сильно, то воспаление будет слабым, и, соответственно, H. pylori перестанет хватать питательных веществ. Так что приходится искать баланс. Много лет назад мы с Тимом предположили, что CagA – это «акселератор», а VacA – «тормоз». Идея до сих пор выглядит хорошей.

113

«А через два года» (см. с. 115): В 1989 году мы опубликовали статью в New England Journal of Medicine о связи H. pylori с гастритом (C. P. Dooley et al., “Prevalence of Helicobacter pylori infection and histologic gastritis in asymptomatic persons,” New England Journal of Medicine 321 [1989]: 1562–66), снова подтвердив полезность нашего анализа крови. Прочитав эту статью, доктор Номура написал мне. Мы общались в основном по почте, иногда – по телефону. Хотя мы плотно работали вместе над несколькими исследованиями, важными нам обоим, причем работали очень хорошо, лично мы встретились лишь через десять лет!

114

«…риск выше еще в два раза» (см. с. 116): Четыре статьи, изданные в 1991 году, показали заметную связь между наличием H. pylori и развитием рака желудка: J. Parsonnet et al., “Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma,” New England Journal of Medicine 325 (1991): 1127–31; A. Nomura et al., “Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii,” New England Journal of Medicine 325 (1991): 1132–36; D. Forman et al., “Association between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric cancer: evidence from a prospective investigation,” British Medical Journal 302 (1991): 1302–5; and N. J. Talley et al., “Gastric adenocarcinoma and Helicobacter pylori infection,” Journal of the National Cancer Institute 83 (1991): 1734–39. Позже мы показали, что штамм с геном cagA практически удваивает риск развития рака желудка (M. J. Blaser et al., “Infection with Helicobacter pylori strains possessing cagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach,” Cancer Research 55 [1995]: 2111–15) и его предшественника, хронического атрофического гастрита (E. J. Kuipers et al., “Helicobacter pylori and atrophic gastritis: importance of the cagA status,” Journal of the National Cancer Institute 87 [1995]: 1777–80).

115

«хорошая Helicobacter pylori – мертвая Helicobacter pylori» (см. с. 117): D. Y. Graham, “The only good Helicobacter pylori is a dead Helicobacter pylori,” Lancet 350 (1997): 70–71.

116

«…древний организм» (см. с. 117): Доказательства древности H. pylori: D. Falush et al., “Traces of human migration in Helicobacter pylori populations,” Science 299 (2003): 1582–85; B. Linz et al., “An African origin for the intimate association between humans and Helicobacter pylori,” Nature 445 (2007): 915–18; Y. Moodley et al., “The peopling of the Pacifi c from a bacterial perspective,” Science 323 (2009): 527–30; S. Breurec et al., “Evolutionary history of Helicobacter pylori sequences refl ect past human migrations in Southeast Asia,” PLOS ONE 6 (2011): e22058: 1–10; and Y. Moodley et al., “Age of the association between Helicobacter pylori and man,” PLOS Pathogens 8 (2012): e1002693: 1–16.

117

«…наличие его у матери» (см. с. 119): J. Raymond et al., “Genetic and transmission analysis of Helicobacter pylori strains within a family,” Emerging Infectious Diseases 10 (2004): 1816–21.

118

«…экология человеческого желудка заметно изменилась» (см. с. 121): M. J. Blaser, “Helicobacter pylori eradication and its implications for the future,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics 11, suppl. 1 (1997): 103–7; “Not all Helicobacter pylori strains are created equal: should all be eliminated?” 349 Lancet (1997): 1020–22; “Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era,” Gut 43 (1998): 721–27; “In a world of black and white, Helicobacter pylori is gray,” Annals of Internal Medicine 130 (1999): 695–97.

119

«…спокойно перейдут на другую сторону» (см. с. 122): M. J. Blaser and D. Kirschner, “The equilibria that allow bacterial persistence in human hosts,” Nature 449 (2007): 843–49.

120

«…15 миллионов – каждый день» (см. с. 127): G. M. Eisen et al., “The relationship between gastroesophageal refl ux and its complications with Barrett’s esophagus,” American Journal of Gastroenterology 92 (1997): 27–31; and H. B. El-Serag, “Time trends of gastroesophageal refl ux disease: a systematic review,” Clinical Gastroenterology and Hepatology 5 (2007): 17–26.

121

«…перерасти в аденокарциному, одну из форм рака» (см. с. 129): J. Lagergren et al., “Symptomatic gastroesophageal refl ux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma,” New England Journal of Medicine 340 (1999): 825–31.

122

«…с самого своего открытия в 50-х годах» (см. с. 129): В 1950 году Норман Барретт, английский хирург, впервые описал необычную ткань в пищеводе. Теперь мы называем эту необычную ткань «пищеводом Барретта», а сам он стал сэром Норманом Барреттом.

123

«…за последние тридцать лет» (см. с. 129): Заболеваемость аденокарциномой пищевода растет, причем не только из-за лучшей диагностики. (См. H. Pohl and H. G. Welsh, “The role of overdiagnosis and reclassifi cation in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence,” Journal of the National Cancer Institute 97 [2005]: 142–46.)

124

«…даже не в два, а в восемь раз» (см. с. 130): J. J. Vicari et al., “The seroprevalence of cagA-positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastroesophageal refl ux disease,” Gastroenterology 115 (1998): 50–57; M. F. Vaezi et al., “CagA-positive strains of Helicobacter pylori may protect against Barrett’s esophagus,” American Journal of Gastroenterology 95 (2000): 2206–11. Другие, более современные исследования ГЭРБ и пищевода Барретта: D. Corley et al., “Helicobacter pylori infection and the risk of Barrett’s oesophagus: a community-based study,” Gut 57 (2008): 727–33; L. A. Anderson et al., “Relationship between Helicobacter pylori infection and gastric atrophy and the stages of the oesophageal infl ammation, metaplasia, adenocarcinoma sequence: results from the FINBAR case-control study,” Gut 57 (2008): 734– 39. Все они показывают обратную пропорциональность, причем самые сильные данные – в исследовании Корли: он показал, что люди с cagA-позитивными штаммами на 92 % меньше рискуют заболеть пищеводом Барретта.

125

«…двукратному росту болезни пищевода» (см. с. 131): J. Labenz et al., “Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke refl ux esophagitis,” Gastroenterology 112 (1997): 1442–47.

126

«…с коллегами по всему миру» (см. с. 131): W. H. Chow et al., “An inverse relation between cagA+ strains of Helicobacter pylori infection and risk of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma,” Cancer Research 58 (1998): 588–90; R. Peek et al., “The role of Helicobacter pylori cagA+ strains and specifi c host immune responses on the development of premalignant and malignant lesions of the gastric cardia,” International Journal of Cancer 82 (1999): 520–24; R. J. L. F. Loffeld et al., “Colonization with cagA-positive H. pylori strains inversely associated with refl ux oesophagitis and Barrett’s oesophagitis,” Digestion 62 (2000): 95–99; F. Kamangar et al., “Opposing risks of gastric cardia and noncardia gastric adenocarcinomas associated with Helicobacter pylori seropositivity,” Journal of the National Cancer Institute 98 (2006): 1445–52.

127

«…и оно наносит больше повреждений» (см. с. 132): Два исследования, представленных на научных конгрессах в конце 90-х годов, были очень инструктивны. В исследовании «Еврогаст» (P. M. Webb et al., “Gastric cancer, cytotoxin-associated gene A-positive Helicobacter pylori, and serum pepsinogens: an international study,” Gastroenterology 116 [1999]: 269–76) 2850 пациентам из тринадцати стран, сделавшим гастроскопию верхней части желудочно-кишечного тракта, провели биопсию желудка и измерили уровень в крови белков, производимых желудком. Как тогда и ожидалось, у пациентов с H. pylori чаще встречался уровень пепсиногена, характерный для атрофических изменений, чем у пациентов без нее, а cagA-позитивные штаммы изменяли уровень белка в крови даже сильнее, чем cagA-негативные. В исследовании того же периода Y. Yamaji et al. (“Inverse background of Helicobacter pylori antibody and pepsinogen in refl ux oesophagitis compared with gastric cancer: analysis of 5732 Japanese subjects,” Gut 49 [2001]: 335–40) показали, что у японцев, страдавших изжогой, изменения желудочной ткани и производства белков были противоположными тем, что происходят при раке желудка. С ростом признаков атрофического гастрита – предшественника рака желудка – снижалась частота изжоги. Два этих исследования, в которых участвовали тысячи пациентов, показывают двойственную роль H. pylori во взаимодействии с болезнями желудка и пищевода.

128

«…мы уже понимали систему работы этих штаммов» (см. с. 137): Механизм действия сagA-позитивных штаммов. В 1995 году мы опубликовали первые доказательства того, что H. pylori обладает выделительной системой типа IV, которая может переносить выделения H. pylori в клетки, устилающие стенки желудка, но мы не знали, что именно переносится (M. Tummuru et al., Helicobacter pylori picB, a homologue of the Bordetella pertussis toxin secretion protein, is required for induction of IL-8 in gastric epithelial cells,” Molecular Microbiology 18 [1995]: 867–76). К 2000 году несколько групп (в частности, S. Odenbreit et al., “Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by Type IV secretion,” Science 287 [2000]: 1497–1500 и A. Covacci and R. Rappuoli, “Tyrosine-phosphorylated bacterial proteins: Trojan horses for the host cell,” Journal of Experimental Medicine 191 [2000]: 587–92) доказали, что H. pylori действительно обладает выделительной системой типа IV, а переносит она тот самый белок CagA, который мы (и Коваччи) открыли десять лет назад; в нашем случае – тестируя библиотеку генов H. pylori с помощью моей сыворотки крови (см. главу 9). Неудивительно, что у меня появились антитела к CagA: штамм H. pylori, который я носил в себе, каждый день в течение многих лет впрыскивал этот белок в стенки моего желудка.

129

«…в семь лет» (см. с. 137): A. L. Kozyrskyj et al., “Increased risk of childhood asthma from antibiotic use in early life,” Chest 131 (2007): 1753–59.

130

«…в мае 2005 года» (см. с. 137): M. E. Fernández-Beros, L. Rogers, G. I. Pérez-Pérez, W. Hoerning, M. J. Blaser, and J. Reibman, “Seroprevalence of Helicobacter pylori is associated with later age of onset of asthma in urban adults,” abstract presented in May 2005 at the American Thoracic Society Annual Meeting in San Diego, CA.

131

«…анализы крови по-прежнему были доступны, в том числе на H. Pylori» (см. с. 138): В конце 90-х годов Гильермо провел анализы крови более одиннадцати тысяч человек в рамках государственного контракта. Он получал маленькие пронумерованные пробирки с сывороткой крови, не зная ничего о людях, у которых она была взята. Тест был полностью слепой; более того, некоторые образцы умышленно давались дважды, чтобы узнать, насколько воспроизводимы результаты. Результаты воспроизвелись просто прекрасно, так что спонсоры (и мы) остались очень довольны. После публикации статьи (J. E. Everhart et al., “Seroprevalence and ethnic differences in Helicobacter pylori infection among adults in the United States,” Journal of Infectious Diseases 181 [2000]: 1359–63) многие данные из NHANES III, в конце концов, обнародовали в виде запутанных таблиц и графиков, которые поддавались статистическому исследованию. С помощью данных NHANES III мы уже исследовали связь между H. pylori и ожирением (I. Cho et al., “Helicobacter pylori and overweight status in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey,” American Journal of Epidemiology 162 [2005]: 579–84) и ничего не обнаружили, но уже натренировались использовать сложный набор данных NHANES III.

132

«…я осознал, что гипотеза верна» (см. с. 138): J. Reibman et al., “Asthma is inversely associated with Helicobacter pylori status in an urban population,” PLOS ONE 3 (2008): e4060: 1–6; Y. Chen and M. J. Blaser, “Inverse associations of Helicobacter pylori with asthma and allergies,” Archives of Internal Medicine 167 (2007): 821–27.

133

«…результаты подтвердились в более крупных выборках» (см. с. 139): Y. Chen and M. J. Blaser, “Helicobacter pylori colonization is inversely associated with childhood asthma,” Journal of Infectious Diseases 198 (2008): 553–60.

134

«…современная, без H. pylori» (см. с. 140): R. Rad et al., “CD25+/Foxp3+T cells regulate gastric infl ammation and Helicobacter pylori colonization in vivo,” Gastroenterology 131 (2006): 525– 37; K. Robinson et al., “Helicobacter pylori—induced peptic ulcer disease is associated with inadequate regulatory T cell responses,” Gut57 (2008): 1375–85.

135

«…Мюллер с коллегами индуцировали» (см. с. 141): I. C. Arnold et al., “Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells,” Journal of Clinical Investigation 121 (2011): 3088–93; and M. Oertli et al., “DC-derived IL-18 drives Treg differentiation, murine Helicobacter pylori–specifi c immune tolerance, and asthma protection,” Journal of Clinical Investigation 122 (2012): 1082–96.

136

«…двадцать один год спустя» (см. с. 143): A. Nomura et al., “Helicobacter pylori infection and the risk for duodenal and gastric ulceration,” Annals of Internal Medicine 120 (1994): 977–81.

137

«…количества и распределения других организмов» (см. с. 143): M. J. Blaser, “Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era,” Gut 43 (1998): 721–27.

138

«…одному из коллег по Нью-Йоркскому университету» (см. с. 147): Льюису Голдфрэнку, доктору медицины, председателю факультета неотложной медицинской помощи в Лэнгонском медицинском центре Нью-Йоркского университета и в госпитале Белльвю.

139

«…деревни в Гватемале» (см. с. 148): L. Mata, The Children of Santa Maria Cauque: a Prospective Field Study of Health and Growth (Cambridge, MA: MIT Press, 1978).

140

«…происходит в первые несколько лет после рождения» (см. с. 149): Мы до сих пор точно не знаем, как в раннем возрасте происходит передача H. pylori. Мы знаем, что отсутствие H. pylori у матери сильно снижает вероятность наличия бактерии у ребенка, но во влагалище ее не нашли, и даже в поселениях, где почти у всех матерей бактерия есть, мы очень редко находим ее у детей в возрасте до года. Либо она есть у детей с самого начала, но угнетается, либо же они получают ее позже – от матери, братьев и сестер, отца, друзей (в детском саду или школе). Или, возможно, если взять сто детей с H. pylori, какой-то одной общей причины у всех них не обнаружится, но, тем не менее, пути приобретения до сих пор остаются загадкой. Мы точно знаем, что ее нельзя получить от собаки, потому что у собак нет H. pylori – у них свои хеликобактерии.

141

«…тем же фекально-оральным путем» (см. с. 149): Это механизм по перемещению микробов из фекалий одного человека в рот другого. Промежуточные ступени – еда, вода, руки. Так передаются инфекционные болезни, в частности, полиомиелит, гепатит A и брюшной тиф.

142

«…гормонов грелина и лептина» (см. с. 149): C. U. Nwokolo et al., “Plasma ghrelin following cure of Helicobacter pylori,” Gut 52 (2003): 637–40; F. François et al., “The effect of H. pylori eradication on meal-associated changes in plasma ghrelin and leptin,” BMC Gastroenterology 11 (2011): 37.

143

«…собирают информацию о росте солдат» (см. с. 149): Beard and Blaser, “The ecology of height.”

144

«…может произойти что-то плохое» (см. с. 152): M. J. Blaser and D. Kirschner. “The equilibria that allow bacterial persistence in human hosts,” Nature 449 (2007): 843–49.

145

«…гостей – ученых со всего мира» (см. с. 154): Но откуда взялись деньги на работу? Финансирование медицинской науки и в США, и в других странах во многом парадоксально. Чтобы получить грант, вам нужны «предварительные данные», поддерживающие проверяемую идею, чтобы убедиться, что она жизнеспособна. Но как можно провести исследования на обоснование без денег, которые выделяются в рамках гранта? Ситуация безвыходна. Мне тогда повезло – средства на проверку новой идеи были. Во-первых, поскольку я участвовал во многих текущих исследовательских проектах, у меня за годы накопилось немало оборудования и материалов, которые можно было использовать для нового проекта. Во-вторых, я работал в университете, а там всегда есть студенты и стажеры, которые ищут новый проект, чтобы сделать карьеру. Именно поэтому ко мне пришел Ильсын. Кроме того, я получил средства от нескольких филантропов, которые не предназначались для каких-то определенных целей. Мы часто говорим, что нецелевое финансирование стоит вдвое больше своих денег, потому что оно гибкое. Благодаря этой поддержке я смог позвать к себе Лори, когда она искала лабораторию для дипломной работы. Наконец, нужна и удача. Коллега рассказал мне, что его соседка ищет на лето подработку в лаборатории. Еще он сказал, что она студентка Принстона. Я подумал, что она вполне сможет принести пользу; познакомившись с Яэль, я сразу понял, что предположение оказалось верным. В США занятия наукой очень похожи на предпринимательскую деятельность; второе после хороших идей необходимое условие для успеха – тяжкий труд.

146

«А как меняется состав их тела?» (см. с. 154): Ильсын позже подал заявку на спонсируемый Национальным институтом здравоохранения грант Института клинических и смежных дисциплин Нью-Йоркского университета (ИКСД) и получил его, что и позволило ему провести необходимые исследования. Директор ИКСД доктор Брюс Кронстейн был членом наблюдательного комитета, помогавшего Ильсыну решать исследовательские проблемы. Он много лет изучал метаболизм костей, и у него была ДЭРА-машина, которую он использовал для собственных исследований на мышах. Его предположение открыло для нас новые горизонты. В науке, как и в воспитании детей, нужна «целая деревня», чтобы добиться успеха.

147

«…вырабатывается энергия, и жировой тканью, где она хранится» (см. с. 157): I. Cho et al., “Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity,” Nature 488 (2012): 621–26. Это было большое лабораторное исследование Ильсына; кроме него, в работе участвовало еще двенадцать ученых – биохимики, экспериментаторы, информатики, аналитики проявления генов. Но терпеливая работа Ильсына и шестнадцать месяцев, которые мы провели за новыми экспериментами и прояснением наших результатов для анонимных рецензентов и редакторов Nature, окупилась, и статью все же опубликовали – более чем через пять лет после начала работы.

148

«…от микробиоты здоровых грызунов» (см. с. 158): В экспериментах Джеффа безмикробные мыши используются как живые пробирки, реагирующие на подсаженную микробиоту. («Безмикробные» – значит, игровое поле абсолютно ровное и чистое, все находятся в равных условиях.) (P. Turnbaugh et al., “A core gut microbiome in obese and lean twins,” Nature 457 [2009]: 480–84.)

149

«…превращают в «обычных» (см. с. 158): Безмикробное состояние – искусственное; стерильные животные существуют только в специализированных лабораториях. Когда безмикробным животным возвращают их микробиоту, говорят, что они снова стали «обычными», или «конвенционными», вернувшись в естественное состояние.

150

«…могут изменить очень многое» (см. с. 161): Лори позже провела исследования, чтобы проверить, насколько точно мы сохранили микробный состав доноров в реципиентах. Результаты секвенирования ДНК показали, что все вышло просто потрясающе хорошо. Даже микробы, которые были представлены в образцах всего одной секвенцией, обнаружились и в реципиентах. Так что мы были точно уверены, что безмикробные мыши действительно были колонизированы именно теми микробами, что жили в СТК-мышах или мышах из контрольной группы. Что интересно, сообщество СТК-микробов не так хорошо чувствовало себя в новых хозяевах, как сообщество нетронутых микробов. Популяция была менее стойкой и хуже сопротивлялась вторжению новых видов. В этом втором поколении СТК-мышей микробиота была слабее, и меня это беспокоит. См. главу 15 «Антибиотиковая зима».

151

«…два самых популярных в США детских антибиотика» (см. с. 163): Мы решили изучить два класса антибиотиков, чаще всего прописываемых детям. Первый – бета-лактамы – включает в себя пенициллин, амоксициллин, аугментин (амоксициллин со вторым компонентом, ингибирующим бактериальные ферменты, которые могут деактивировать его) и цефалоспорины. Амоксициллин – самый часто прописываемый детям в США и других развитых странах антибиотик. В 2010 году детям США прописали более 23 миллионов курсов амоксициллина и аугментина, причем более 6,5 миллиона – детям младше двух лет. (G. Chai et al., “Trends of outpatient prescription drug utilization in U.S. children, 2002–2010,” Pediatrics 130 [2012]: 23–31.) Получается, каждый маленький ребенок в среднем получает один курс амоксициллиновых антибиотиков в год. Второй класс антибиотиков, которые дают детям, – макролиды. Самый известный из них – эритромицин, который производят более пятидесяти лет, но в последние двадцать лет стали использовать средства с более долгим сроком службы и широким спектром действия, в том числе кларитромицин и азитромицин («Z-пакет», ставший популярным благодаря одной из самых гениальных в истории маркетинговых стратегий). В 2010 году американские дети получили более 10 миллионов курсов азитромицина, который стал самым популярным антибиотиком США. Он настолько дорогой, что если уж его покупают, то точно используют. (Сейчас, впрочем, срок действия патента закончился, и цена упала.) Тилозин, который мы использовали, – макролид, который легче и дешевле всего использовать в мышах; кроме того, о нем существует обширная литература, которая помогла нам с подбором доз.

152

«…не благодаря ли этому лекарству люди становятся выше» (см. с. 164): Увеличение роста людей началось еще до открытия антибиотиков, по крайней мере, на Западе. Но эти эксперименты (и СТК, и ПЛА) показывают, что антибиотики – причем не только одного типа – воздействуют на состав микробиома (об этом ниже) и могут влиять на развитие костей на ранней стадии жизни. Вполне возможно, они тоже играют свою роль; в том числе это может объяснить, почему в Китае за сорок лет средний рост увеличился на ту же величину, на какую Европе и США понадобилось сто.

153

«…коллег из университета Вашингтона в Сент-Луисе» (см. с. 164): Мы плотно работали с докторами Эрикой Содергреном и Джорджем Вейнстоком, которые управляют крупным центром секвенирования геномов в Университете Вашингтона в Сент-Луисе. Получив от них секвенции, Алекс Алексеенко, профессор Нью-Йоркского университета и эксперт по биоинформатике, расшифровал и деконструировал данные, после чего проанализировал их.

154

«…переданных детенышам матерью» (см. с. 164): Мы так и не смогли найти многих микробов, присутствовавших в матерях и в мышах контрольной группы. Либо они были полностью уничтожены, либо остались в таких малых количествах, что их было невозможно обнаружить нашими средствами – в этом случае все равно выходило, что бактерии, пережившие расцвет под влиянием тилозина, по-прежнему угнетали их, хотя тилозин мыши не получали давным-давно. Это может произойти, потому что они получают преимущество в самом начале жизни – так называемый «эффект основателя», – и потом уже могут поддержать свою большую численность.

155

«…крупных исследований, только готовящихся к публикации» (см. с. 165): Посредством доктора Эрнста Койперса, когда-то – моего стажера-постдокторанта, ныне – хорошего друга, мы связались с группой в Нидерландах, чтобы исследовать эту проблему. К исследованию привлекли большую когорту – более десяти тысяч матерей и их новорожденных детей из Роттердама; оно может дать ответы на важные вопросы по развитию, но понадобится несколько лет, прежде чем дети подрастут, чтобы можно было получить от них какие-либо ценные данные. В США организовано Национальное исследование детей, целью которого является привлечь до ста тысяч детей, получить много информации и узнать, что будет с их здоровьем – в частности, разовьются ли астма, ожирение или диабет. Результаты этого исследования тоже появятся лишь через несколько лет.

156

«…о долгосрочном исследовании ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), проводимом в Великобритании» (см. с. 165): Доктора Лео Трасанде и Ян Блустейн, профессора Нью-Йоркского университета, работающие в основном в области педиатрии и политики здравоохранения соответственно, – эксперты-эпидемиологи. Они нашли исследование ALSPAC (J. Golding et al., “ALSPAC – the Avon Longitudinal Study of Parents and Children, I. Study methodology,” Paediatric and Perinatal Epidemiology 15 [2001]: 74–87) и провели анализы (L. Trasande et al., “Infant antibiotic exposures and early-life body mass,” International Journal of Obesity 37 [2013]: 16–23; J. Blustein et al., “Association of caesarian delivery with child adiposity from age 6 weeks to 15 years,” International Journal of Obesity 37 [2013]: 900–906).

157

«…тоже ассоциируется с ожирением» (см. с. 166): Исследование 1255 пар «мать-ребенок» в Бостоне (S. Y. Huh et al., “Delivery by caesarean section and risk of obesity in preschool children: a prospective cohort study,” Archives of the Diseases of Childhood 97 [2012]: 610–16) показало значительное увеличение риска ожирения у детей, рожденных путем кесарева сечения. Канадское исследование (K. Flemming et al., “The association between caesarean section and childhood obesity revisited: a cohort study,” Archives of the Diseases of Childhood 98 [2013]: 526–32) показало, что кесарево сечение – один из факторов риска, но когда ученые сделали поправку на избыточный вес матери, фактор исчез. В нашем анализе ALSPAC (J. Blustein et al.) наибольшему риску тоже подвергались в основном дети, у чьих матерей уже был лишний вес. Этому есть несколько возможных объяснений; одно из них – у матерей с лишним весом уже истощенная микробиота, а кесарево сечение лишь добавляет проблем следующему поколению. В Бразилии, где в 2009 году количество кесаревых сечений превысило 50 % от всех родов, – более полутора миллионов детей родились в результате кесарева сечения, – два исследования показали другие результаты. В статье H. A. S. Goldani et al. (“Cesarean delivery is associated with an increased risk of obesity in adulthood in a Brazilian birth cohort study,” American Journal of Clinical Nutrition 93 [2011]: 1344–47), рассматривавшей поколение 1978 года двадцать пять лет спустя, говорилось о 50 %-ном повышении риска ожирения у детей, рожденных в результате кесарева сечения, который нельзя было объяснить другими факторами. Однако в статье F. C. Barros et al. (“Cesarean section and risk of obesity in childhood, adolescence, and early adulthood: evidence from 3 Brazilian birth cohorts,” American Journal of Clinical Nutrition 95 [2012]: 465–70), где рассматривались три более поздних поколения, статистически значимых результатов не обнаружилось. Авторы статьи предположили существование неучтенных искажающих факторов. Впрочем, в еще одном исследовании тех же авторов (B. L. Horta et al., “Birth by Caesarean Section and Prevalence of Risk Factors for Non-Communicable Diseases in Young Adults: A Birth Cohort Study,” PLOS ONE 8 [2013]: e74301), где рассматривалось поколение 1982 года (армейские медосмотры в 18-летнем возрасте и повторные обследования в 23 года), обнаружилось, что кесарево сечение ассоциируется с увеличением индекса массы тела (ИМТ), количества жира, а также систолического кровяного давления.

158

«…связи между кесаревым сечением и другими видами «чумы современности (см. с. 166): Другие болезни, риск которых, как показали исследования, повышает кесарево сечение: A. K. Hansen et al., “Risk of respiratory morbidity in term infants delivered by elective caesarean section: cohort study,” British Medical Journal 336 (2008): 85–87; C. Roduit et al., “Asthma at 8 years of age in children born by caesarean section,” Thorax 64 (2008): 107–13; H. Renz-Polster et al., “Caesarean section delivery and the risk of allergic disorders in childhood,” Clinical and Experimental Allergy 35 (2005): 1466–72; P. Bager et al., “Caesarean delivery and risk of atopy and allergic disease: meta-analyses,” Clinical and Experimental Allergy 38 (2008) 634–42; and C. R. Cardwell et al., “Caesarean section is associated with an increased risk of childhood-onset type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies,” Diabetologia 51 (2008): 726–35. Не каждое исследование показывает ассоциацию с этими болезнями; некоторые исследования слишком маленькие и обладают недостаточными ресурсами, в других есть определенные искажающие факторы, но в целом появляется все больше доказательств того, что биологические издержки от кесарева сечения не заканчиваются в первые месяцы после родов.

159

«…погибают еще до двухлетия» (см. с. 172): Эпидемиология сахарного диабета 1 типа меняется и в США: T. H. Lipman et al., “Increasing incidence of type 1 diabetes in youth. Twenty years of the Philadelphia Pediatric Diabetes Registry,” Diabetes Care 36 (2013): 1597–1603, – и в Европе: C. C. Patterson et al., “Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–2020: a multicenter prospective registration study,” Lancet 373 (2009): 2027–33.

160

«…у детей, изначально рожденных с избыточным весом» (см. с. 172): E. Bonifacio et al., “Cesarean section and interferon— induced helicase gene polymorphisms combine to increase childhood type 1 diabetes risk,” Diabetes 60 (2011): 3300–306; R. M. Viner et al., “Childhood body mass index (BMI), breastfeeding and risk of Type 1 diabetes: fi ndings from a longitudinal national birth cohort,” Diabetic Medicine 25 (2008): 1056–61; M. Ljungkrantz et al., “Type 1 diabetes: increased height and weight gains in early childhood,” Pediatric Diabetes 9 (2008): 50–56; E. Hypponen et al., “Obesity, increased linear growth, and risk of type 1 diabetescin children,” Diabetes Care 23 (2000): 1755– 60. В классическом исследовании мигрантов в Англии Бодански и коллеги показали, что у детей, рожденных на новом месте (в Великобритании), вес набирается быстрее, чем у тех, кто родился в стране, где жили родители (H. J. Bodansky et al., “Evidence for an environmental effect in the aetiology of insulin dependent diabetes in a transmigratory population,” British Medical Journal 304 [1992]: 1020–22). Все эти факторы вместе говорят о сильном влиянии окружающей среды на рост случаев диабета 1 типа, но вот проживание на фермах, похоже, никак не влияет (K. Radon et al., “Exposure to farming environments in early life and type 1 diabetes: a case-control study,” Diabetes 54 [2005]: 3212–16).

161

«Но возможно ли каким-либо способом его ускорить?» (см. с. 173): NOD-мыши (non-obese diabetic, «нежирные диабетики») – это особая порода мышей с повышенной уязвимостью к аутоиммунному диабету, во многом похожему на диабет 1 типа у человеческих детей. У больных мышей иммунная система постепенно разрушает островки Лангерганса, производящие инсулин. Впервые породу открыли в Японии в конце 70-х годов. (См. H. Kikutani and S. Makino, “The murine autoimmune diabetes model: NOD and related strains,” Advances in Immunolology 51 [1992]: 285–322.) Диабет развивается у 50–80 % самок и у 20–40 % самцов. Что интересно, когда этих мышей содержат в стерильно чистых клетках и комнатах, они болеют диабетом чаще. В клетках, где они живут на подстилках вместе, заболеваемость уменьшается. Общее наблюдение – «грязь защищает». Это говорит о существовании передаваемых микробов, присутствие которых влияет на риск развития диабета. Половые различия у NOD-мышей не такие, как у людей, но позволяют проанализировать важные факторы, лежащие в основе этой дихотомии.

162

«…и нам хватило денег на оба эксперимента» (см. с. 173): Мы с Эли это обсуждали. Несмотря на ограничения, предложенные Фондом исследования ювенильного диабета, мы решили изучить и ПЛА, и СТК, потому что два шанса на успех – лучше, чем один. К счастью, у меня были свободные нецелевые фонды от филантропа, а Эли получила стипендию от Медицинского института имени Говарда Хьюза. После того как ФИЮД тоже обещал финансирование, я сказал Эли: «Ваша предварительная работа идет так хорошо, почему бы вам не взять не годичный отпуск, а подлиннее, и получить за эту работу кандидатскую степень?» Это сулило большие перемены в карьере. Я сделал предложение в пятницу. В понедельник она уже приняла решение. «Я согласна!» – радостно сказала она, и ее тут же приняли в кандидатскую программу Нью-Йоркского университета. Она стала великолепной студенткой и уже сделала важные открытия.

163

«…вчетверо по сравнению с 1950 годом» (см. с. 175): Заболеваемость целиакией растет: T. Not et al., “Celiac disease risk in the USA: high prevalence of antiendomysium antibodies in healthy blood donors,” Scandinavian Journal of Gastroenterology 33 (1998): 494–98. Каждый 250-й здоровый донор крови в США: P. H. R. Green et al., “Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a national survey,” American Journal of Gastroenterology 96 (2001): 126–31. Каждый 133-й взрослый, или каждый 56-й, если считать родственные расстройства: J. F. Ludvigsson et al., “Increasing incidence of celiac disease in a North American population,” American Journal of Gastroenterology 108 (2013): 818–24. Каждый 141-й, если основываться на данных NHANES: A. Rubio – Tapia, “The prevalence of celiac disease in the United States,” American Journal of Gastroenterology 107 (2012): 1538–44.

164

«…в сравнение с теми, у кого целиакии не было» (см. с. 176): K. Marild et al., “Antibiotic exposure and the development of coeliac disease: a nationwide case-control study,” BMC Gastroenterology 13 (2013): 109.

165

«…доктором Бен Лебволь из Колумбийского университета» (см. с. 177): B. Lebwohl et al., “Decreased risk of celiac disease in patients with Helicobacter pylori colonization,” American Journal of Epidemiology 178 (2013): 1721–30.

166

«…кто рожден путем кесарева сечения, тот подвергается большему риску» (см. с. 178): K. Marild et al., “Pregnancy outcome and risk of celiac disease in offspring: a nationwide case-control study” Gastroenterology 142 (2012): 39–45.

167

«…риска развития ВЗК в раннем возрасте» (см. с. 179): A. Hviid et al., “Antibiotic use and infl ammatory bowel diseases in childhood,” Gut 60 (2011): 49–54.

168

«…в первый год жизни» (см. с. 179): A. L. Kozyrskyj et al., “Increased risk of childhood asthma from antibiotic use in early life,” Chest 131 (2007): 1753–59.

169

«…проявляются чуть ли не у каждого пятидесятого ребенка» (см. с. 180): S. H. Sicherer et al., “US prevalence of self-reported peanut, tree nut, and sesame allergy: 11-year follow-up,” Journal of Allergy and Clinical Immunology 125 (2010): 1322–26.

170

«…последний год, за который мне удалось найти данные» (см. с. 181): L. Hicks et al., “US outpatient antibiotic prescribing, 2010,” New England Journal of Medicine 368 (2013): 1461–62.

171

«…из них почти 2 миллиона – до двух лет» (см. с. 181): G. Chai et al., “Trends of outpatient prescription drug utilization in US children, 2002–2010,” Pediatrics 130 (2012): 23–31.

172

«…в штатах, где самый высокий процент людей с избыточным весом» (см. с. 182): Данные Центра по контролю и профилактике заболеваний впервые были представлены на собрании (L. Hicks et al., “Antimicrobial prescription data reveal wide geographic variability in antimicrobial use in the United States, 2009,” presented at the forty-eighth annual meeting of the Infectious Disease Society of America, Vancouver, Canada, October 21–24, 2010); краткий их конспект есть в сети по адресу https://idsa.confex.com/idsa/2010/ webprogram/Paper3571.html. Кроме употребления антибиотиков в целом ученые также рассмотрели отдельно употребление макролидов и фторхинолонов. Фторхинолоны – это ципрофлоксацин, левофлоксацин и другие. Все три карты – и по приему в целом, и по макролидам, и по фторхинолонам, – выглядят очень похоже.

Я уделяю наибольшее внимание макролидам, потому что фторхинолоны детям прописывают редко, а макролиды – часто. Азитромицин – второй из наиболее часто прописываемых детям антибиотиков по состоянию на 2010 год (см. G. Chai et al., “Trends of outpatient prescription drug utilization in US children”). В данных ЦКПЗ не уточняется, какие макролиды чаще принимают в каких штатах, но, скорее всего, азитромицин доминирует везде, потому что отмечается значительный рост продаж. Последняя оговорка: карты ЦКПЗ показывают применение антибиотиков у людей всех возрастов. Они не разделены по годам, так что мы не знаем, такая ли пропорция у детей, как у всего населения. Нужно провести подобный анализ. Источник данных по ожирению: “Overweight and Obesity” (Atlanta: Centers for Disease Control, 2012), http://www.cdc.gov/obesity/data/adult.html.

173

«…у каждого 88 ребенка есть либо аутизм, либо расстройство аутистического спектра» (см. с. 182): Обычно считается, что первое опубликованное наблюдение о проблеме аутизма – это статья уроженца Австрии Лео Каннера, который открыл детскую психиатрическую клинику в госпитале Джонса Хопкинса (L. Kanner, “Autistic disturbances of affective contact,” Nervous Child 2 [1943]: 217–50). После открытия появилось немало доказательств роста заболеваемости, несмотря на тенденцию к избыточному диагностированию аутизма и родственных расстройств. См. I. Hertz – Picciotto and L. Delwiche, “The rise in autism and the role of age at diagnosis,” Epidemiology 20 (2009): 84–90; C. J. Newschaffer et al., “The epidemiology of autism spectrum disorders,” Annual Review of Public Health 28 (2007): 235–58. В 2012 году Центры по контролю и профилактике заболеваний опубликовали оценку, согласно которой у каждого восемьдесят восьмого ребенка расстройство аутистического спектра (http://www.cdc.gov/media/releases/2012/p0329_autism_disorder. html).

174

«…могут влиять на когнитивное развитие и настроение» (см. с. 183): Исследования сигналов, подаваемых кишечником мозгу при участии микробиома, на грызунах: J. F. Cryan and T. G. Dinan, “Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behavior,” Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 701–12; and R. Diaz Heij tz et al., “Normal gut microbiota modulates brain development and behavior,” Proceedings of the National Academy of Sciences 108 (2011): 3047–52.

175

«…в крови детей с аутизмом» (см. с. 183): D. Kiser et al., “Review: the reciprocal interaction between serotonin and social behavior,” Neuroscience & Biobehavioral Reviews 36 (2012): 786–98; and B. O. Yildirim and J. J. L. Derksen, “Systematic review, structural analysis and a new theoretical perspective on the role of serotonin and associated genes in the etiology of psychopathology and sociopathy,” Neuroscience & Biobehavioral Reviews 37 (2013): 1254–96.

176

«…играет важную роль в регулировании уровня эстрогена» (см. с. 184): Мы сделали обзор этой темы (C. S. Plottel and M. J. Blaser, “Microbiome and malignancy,” Cell Host & Microbe 10 [2011]: 324– 35), в которой дали много ссылок на предыдущие исследования.

177

«…и это не гены» (см. с. 184): M. C. King et al., “Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2,” Science 302 (2003): 643–46. По данным Национального института рака США, рак груди развивается примерно у 12 % американок, но у женщин с мутациями в BRCA1 шансы заболеть раком груди до семидесяти лет – от 55 до 65 %, а с мутациями в BRCA2 – около 45 %. Рак яичников менее распространен, но мутация в BRCA повышает риск даже еще более значительно (в целом риск развития рака яичников равняется 1,4 %, с мутацией BRCA1 – 39 %, а с BRCA2 11–17 %). Доктор Мэри Клэр Кинг – одна из первооткрывателей BRCA1; она провела новаторские исследования, продемонстрировавшие важность этого гена. В обзоре 2003 года в журнале Science она показала данные, согласно которым у женщин с этими мутациями рак может развиться в разные годы. Меня встревожило то, что у женщин, родившихся после 1940 года, возрастная кривая заметно смещена влево. В любом выбранном возрасте женщины с мутациями BRCA1 и BRCA2, рожденные после 1940 года, гораздо сильнее рискуют заболеть раком груди, чем женщины, рожденные до 1940 года. Исчерпывающих генетических анализов проведено не было, но подобные данные говорят о том, что к генетическому риску добавился некий риск, вызванный окружающей средой.

178

«…как мы предполагали пять лет назад» (см. с. 185): M. J. Blaser and S. Falkow, “What are the consequences of the disappearing human microbiota?” Nature Reviews Microbiology 7 (2009): 887–94.

179

«…с великолепной книгой Рэйчел Карсон «Молчаливая весна» (см. с. 185): Rachel Carson, Silent Spring (New York: Houghton Miffl in, 1962). Я прочитал ее в тринадцать лет. Она сильно повлияла на мои мысли о взаимосвязи всего на нашей планете.

180

«…56-летняя жительница Бруклина» (см. с. 189): Семья Пегги Лиллис основала Мемориальный фонд Пегги Лиллис, чтобы распространять информацию о C. diff.

181

«В недавнем исследовании почти двух миллионов» (см. с. 191): R. E. Polk et al., “Measurement of adult antibacterial drug use in 130 US hospitals: comparison of defi ned daily dose and days of therapy,” Clinical Infectious Diseases 44 (2007): 664–70.

182

«…приводят к повышенному производству токсина» (см. с. 191): V. G. Loo et al., “A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium diffi cile—associated diarrhea with high morbidity and mortality,” New England Journal of Medicine 353 (2005): 2442–49; M. Warny et al., “Toxin production by an emerging strain of Clostridium diffi cile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe,” Lancet 366 (2005): 1079–84.

183

«…информацию о распространении резистентных к лекарствам бактерий в США» (см. с. 193): “CDC Threat Report 2013: Antibiotic resistance threats in the United States, 2013,” http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/.

184

«…в защите от болезнетворных бактерий» (см. с. 194): В своих первоначальных экспериментах Марджори Бонхофф и ее коллеги показали, что доза Salmonella, необходимая для заражения половины мышей в выборке, уменьшилась со 100 000 бактериальных клеток до 3 после одного дня приема антибиотика стрептомицина. (M. Bohnhoff et al., “Effect of streptomycin on susceptibility of intestinal tract to experimental Salmonella infection,” Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 86 [1954]: 132–37.) В более поздних исследованиях команда расширила круг примеров, продемонстрировав, что пенициллин не менее эффективен, чем стрептомицин, что они могут повысить уязвимость мышей к виду Staphylococcus, который вообще не мог колонизировать мышей самостоятельно, и что инъекции антибиотика в ткани никакого эффекта не вызывали, подтверждая таким образом защитный эффект нормальной кишечной микрофлоры и уязвимость при истощении ее антибиотиками. (M. Bohnhoff and C. P. Miller, “Enhanced susceptibility to Salmonella infection in streptomycin-treated mice,” Journal of Infectious Diseases 111 [1962]: 117– 27.) Эти и другие наблюдения были сделаны более пятидесяти лет назад, но с тех пор практически забыты.

185

«…160 000 человек заболели, несколько умерли» (см. с. 194): C. Ryan et al., “Massive outbreak of antimicrobial-resistant salmonellosis traced to pasteurized milk,” Journal of the American Medical Association 258 (1987): 3269–74.

186

«…которые находят в человеческом кишечнике и на коже» (см. с. 195): M. Sjölund et al., “Long-term per istence of resistant Enterococcus species after antibiotics to eradicate Helicobacter pylori,” Annals of Internal Medicine 139 (2003): 483–87; M. Sjölund et al., “Persistence of resistant Staphylococcus epidermidis after a single course of clarithromycin,” Emerging Infectious Diseases 11 (2005): 1389–93. Staphylococcus epidermidis — очень распространенный вид стафилококка, колонизирующий кожу человека; у него гораздо меньше шансов стать патогенным, чем у S. aureus. Изменение его численности – хороший индикатор пертурбаций кожной среды.

187

«….много видов, численность которых меньше» (см. с. 197): В последние несколько лет были проведены фундаментальные исследования, описывающие примерный состав популяции бактерий-обитателей в наших телах, а также генов, которые они несут. Для начальных знаний в этой области см. C. Huttenhower et al., “Structure, function and diversity of the healthy human microbiome,” Nature 486 (2012): 207–14; J. Qin et al., “A human gut microbial gene cata logue established by metagenomic sequencing,” Nature 464 (2010): 59–64.

188

«…своего микробного разнообразия и гены, содержащиеся в нем» (см. с. 200): Т. Яцуненко и ее соавторы обнаружили, что взрослые американцы несут в себе на 15–25 % меньше видов кишечных бактерий, чем жители Малави и индейцы Венесуэлы соответственно (T. Yatsunenko et al., “Human gut microbiome viewed across age and geography,” Nature 486 [2012]: 222–27). Ле Шателье с коллегами нашли, что у немалого числа европейцев примерно на 40 % меньше бактериальных генов, чем у большинства. Те, у кого генов меньше, чаще страдают от ожирения (E. Le Chatelier et al., “Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers,” Nature 500 [2013]: 541–46). Хотя эти данные сходятся с нашей идеей, что истощение микробиома вызывает предрасположенность к ожирению (M. J. Blaser and S. Falkow, “What are the consequences of the disappearing human microbiota?” Nature Reviews Microbiology 7 [2009]: 887– 94), с их помощью пока нельзя подтвердить направление причинно-следственной связи.

189

«Я порекомендовал сразу же начать курс антибиотиков» (см. с. 203): Болезнь Лайма вызывается Borrelia burgdorferi, бактерией, живущей в основном в грызунах; иногда посредством клещей ею заражаются более крупные животные, в частности олени, и люди.

190

«…убивает бактерии при контакте» (см. с. 204): Триклозан, противомикробное и противогрибковое средство, используют с конца 60-х годов для профилактики инфекций в госпиталях. В 70-х годах его стали применять в подмышечных дезодорантах, чтобы снизить популяцию микробов, вызывающих телесные запахи. Сегодня триклозан содержится в тысячах продуктов: мыле, зубной пасте, ножах для пиццы, полосканиях для рта, одежде, средствах для уборки, матрасах, даже в половых досках – везде, где необходимо уменьшить число бактерий и грибков. Кроме того, дезинфицирующее средство для рук сейчас можно купить в автомате не только в больницах, но и в продуктовых магазинах, офисах, школах, центрах конференций, гостиницах, фитнес-центрах – где угодно. Рекламщики обвиняют бактерии во всех грехах, и их аудитория покрывает себя триклозаном и другими веществами с похожим бактериальным эффектом. Доказательств того, что триклозан влияет на бактериальные сообщества, живущие на нас, все больше. См. See S. Skovgaard et al., “Staphylococcus epidermidis isolated in 1965 are more susceptible to triclosan than current isolates,” PLOS ONE 16 (2013): e62197; D. J. Stickler and G. L. Jones, “Reduced susceptibility of Proteus mirabilis to triclosan,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (2008): 991–94; A. E. Aiello et al., “Relationship between triclosan and susceptibilities of bacteria isolated from hands in the community,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 (2004): 2973–79.

191

«…американские дети получают их слишком много» (см. с. 204): G. Chai et al., “Trends of outpatient prescription drug utilization in U.S. children, 2002–2010,” Pediatrics 130 (2012): 23–31. Из восьми самых часто выписываемых американским детям в 2010 году лекарств пять оказались антибиотиками – в общей сложности 41 миллион отдельных курсов. В стабильных условиях даже этих пяти антибиотиков было бы достаточно, чтобы на каждого ребенка в течение первых 18 лет жизни пришлось по десять курсов; есть свидетельства, что в последние годы обстановка стала лучше, так что раньше эта цифра, похоже, была еще выше. Четыре из пяти антибиотиков – бета-лактамы, потомки пенициллина, а пятый – азитромицин, «Z-пакет». Что интересно, оставшиеся три лекарства, попавшие в первую восьмерку (около 13 миллионов курсов), в основном используются для лечения астмы (см. главу 11).

192

«…жители западных штатов» (см. с. 205): L. Hicks et al., “US outpatient antibiotic prescribing, 2010,” New England Journal of Medicine 368 (2013): 1461–62.

193

«…самый высокий процент приема антибиотиков» (см. с. 206): O. Cars et al., “Variation in antibiotic use in the European Union,” Lancet 357 (2001): 1851–53. Во Франции принимали антибиотики в четыре раза чаще, чем в соседних Нидерландах.

194

«…только если необходимо» (см. с. 207): V. Blanc et al., “ ‘Antibiotics only when necessary’ campaign in the Alpes-Maritimes District: no negative impact on invasive infections in children in the community 1998–2003,” Presse Med 37 (2008): 1739–45. Применение уменьшилось примерно вдвое (B. Dunais et al., “Antibiotic prescriptions in French day-care centres: 1999–2008,” Archives of Disease in Childhood 96 [2011]: 1033–37).

195

«…в Швеции» (см. с. 207): В ответ на американское исследование шведские ученые рассмотрели количество принимаемых антибиотиков в собственной стране. Разница поразительная. Шведы не только принимают их более чем вдвое меньше (47 %), чем мы, американцы: в первые три года жизни, самый критический период, шведские дети в среднем получают менее полутора курсов антибиотиков, в отличие от четырех в США. Более высокой детской смертности в Швеции не наблюдается (на самом деле она даже ниже), равно как и проблем со слухом. Региональные вариации тоже не такие экстремальные: крайние значения – Стокгольм (408 курсов антибиотиков на 1000 жителей) и северные деревни (315/1000), разница около 30 %. См. A. Ternhag and J. Hellman, “More on U.S. outpatient antibiotic prescribing, 2010,” New England Journal of Medicine 369 (2013): 1175–76. Эти цифры показывают нам, что добиться значительного снижения приема антибиотиков можно довольно легко.

196

«…пациентов, больных раком» (см. с. 210): Когда моему отцу было под девяносто, ему диагностировали незначительную лимфому. Он неплохо себя чувствовал без всякого лечения около пяти лет, но затем у него началась тяжелая анемия. Лечение все же потребовалось. Получив антитела к белку на поверхности его злокачественных клеток, он тут же пошел на поправку. Он получал четыре инъекции в неделю, сидя в кресле и смотря телевизор. Лечение было фантастическим, но цена – 110 000 долларов – огромной. Ему понадобилось еще три курса этого лекарства в следующую пару лет, и сейчас, почти пять лет спустя, он чувствует себя хорошо. Все эти годы он платил взносы и в страховую компанию, и в пенсионный фонд. Лечение этим дизайнерским лекарством определенно увеличило и длину, и качество его жизни. Фармацевтические компании и больницы могут зарабатывать большие деньги, пока страховые планы работают. У моего отца было сравнительно редкое заболевание. Но вот на лечение миллионов простудных заболеваний у детей такими же дизайнерскими лекарствами никаких денег не хватит; для этого нужна другая экономика.

197

«…по специфически действующим веществам» (см. с. 210): X. Hu et al., “Gene expression profi les in febrile children with defi ned viral and bacterial infection,” Proceedings of the National Academy of Sciences 110 (2013): 12792–97.

198

«…какой именно микроорганизм доставляет неудобства» (см. с. 210): A. Zaas et al., “A host— based RT-PCR gene expression signature to identify acute respiratory viral infection,” Science Translational Medicine 5 (2013): 203ra126.

199

«…еще больше, чем в США» (см. с. 211): L. Dong, “Antibiotic prescribing patterns in village health clinics across 10 provinces of Western China,” Journal of Antimicrobial Chemotherapy 62 (2008): 410–15. Больницы могут завышать цены на антибиотики, продаваемые пациентам – хороший финансовый стимул для их избыточного использования. По одной оценке китайские пациенты принимают вдвое больше антибиотиков, чем американцы, а на свинофермах их используется в четыре раза больше. В исследовании крупных свиноферм Чжу с соавторами обнаружили 149 различных генов с резистентностью к антибиотикам, зачастую в очень высокой концентрации (Y.-G. Zhu et al., “Diverse and abundant antibiotic resistance genes in Chinese swine farms,” Proceedings of the National Academy of Sciences 110 [2013]: 3435–40).

200

«…на самом деле никто не знает его причин» (см. с. 212): Дивертикулит – осложнение дивертикулеза, расстройства, при котором в толстой кишке появляется кармашек размером примерно с палец. Обычно симптомов у дивертикулеза нет, и связан он в основном со старением, но иногда он приводит к дивертикулиту. Это, как в описанном случае, может быть острая болезнь с болью и высокой температурой из-за воспаления стенок кармашка.

201

«…более сильное научное обоснование их эффективности» (см. с. 214): Несколько пробиотиков успешно применялись при лечении и профилактике инфекционных заболеваний. У нас есть ограниченные свидетельства того, что пробиотики могут предотвратить C. diff-инфекции и, возможно, защитить от серьезных инфекций, вызываемых особенно вирулентными штаммами E. coli (O157:H7): K. Eaton et al., “A cocktail of non-pathogenic bacteria naturally occurring in the digestive tract of healthy humans can protect against a potentially lethal E. coli infection ,” abstract presented at the 113th Annual Meeting of the American Society of Microbiology, Denver, CO, May 2013. Итон и ее коллеги давали EHEC мышам, колонизированным шестью распространенными бактериями-комменсалами человека или не колонизированным никакими бактериями, и обнаружили, что у первой группы токсины не вырабатывались вообще, а у второй – вырабатывались в большом количестве. Эти результаты говорят о том, что с помощью некоторых пробиотиков можно будет предотвращать или лечить серьезные EHEC-инфекции.

202

«…важное и привлекшее немало внимание исследование» (см. с. 215): Солидные доказательства того, что трансплантация фекалий работает при лечении пациентов с рецидивами C. diff-инфекции (E. van Nood et al., “Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium diffi cile,” New England Journal of Medicine 368 [2013]: 407–15).

203

«…уже не кажется таким уж притянутым за уши» (см. с. 216): R. A. Koeth et al., “Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis,” Nature Medicine 19 (2013): 576–85; W. H. W. Tang et al., “Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk,” New England Journal of Medicine 368 (2013): 1575–84.

204

«…это вполне оправданная мера» (см. с. 216): Американская гастроэнтерологическая ассоциация попросила группу врачей и ученых (в том числе меня) прокомментировать рекомендацию. Мы пришли к консенсусу, что мера оправданная, и обсудили возможные причины и последствия. См. G. Hecht et al., “What is the value of an FDA IND for fecal microbiota transplantation to treat Clostridium diffi cile infection?” Clinical Gastroenterology and Hepatology (2014), в прессе.

205

«…определить ключевой принцип» (см. с. 216): I. Pantoja – Feliciano, “Biphasic assembly of the murine intestinal microbiota during early development,” ISME Journal 7 (2013): 1112–15. Ида, когда-то работавшая над кандидатской диссертацией вместе с Глорией, исследовала связь микробиоты мышей с микробным составом влагалища и кишечника их матерей. В самом начале жизни кишечные организмы детенышей были такими же, как во влагалище матери. Пока они питались материнским молоком, их микробиота была очень ограниченной, там доминировали несколько видов бактерий, в частности, лактобациллы, а затем, после отлучения, состав уже стал больше похож на материнский кишечник. За несколько недель группе Глории удалось смоделировать развитие младенческой кишечной микробиоты людей.

206

«…Роб Найт и Хосе Клементе» (см. с. 218): Роб Найт, очень высокий и худой биохимик, уроженец Новой Зеландии, возглавляет крупную исследовательскую группу в Колорадо. Он создал великолепные компьютерные программы для анализа состава микробиома, заметно упростившие процесс. Хосе Клементе, испанец, познакомился с Робом в Японии, а сейчас у него своя лаборатория в Нью-Йорке. Роб приехал на конференцию и остановился у нас. Хосе приехал на метро. Я собирался поехать на поезде в университет Брауна, чтобы рассказать о собственной работе. Тем не менее я не смог удержаться, чтобы не послушать их и не узнать об их новых открытиях.

207

«…обратно нашим детям» (см. с. 219): M. J. Blaser, “Science, medicine, and the future: Helicobacter pylori and gastric diseases,” British Medical Journal 316 (1998): 1507–10.

208

«…в Гренландии чуть-чуть подтаивают ледники» (см. с. 223): Исчерпывающий рассказ о глобальном потеплении, написанный простым языком, вы найдете, например, в B. E. Johansen, The Encyclopedia of Global Warming Science and Technology, vols. 1 and 2 (Santa Barbara, California: Greenwood Publishing, 2009); некоторые решения предлагаются в M. Z. Jacobson and M. A. Dilucchi, “A path to sustainable energy by 2030,” Scientifi c American 301 (2009): 58–65.