В конце ноября турки вновь пошли на штурм бастионов «лангов» Испании и Италии. И снова приступ удалось отразить. На стенах и под стенами остались лежать 3000 турецких трупов.
Хотя положение защитников Родоса все больше осложнялось, не многим лучше было и положение осаждающих. Осада длилась уже более 4 месяцев. Ряды турецкой армии редели, да и воины, остававшиеся в строю, были крайне изнурены. Приближалась зима, ощущалась нехватка съестных припасов, да и вести, поступавшие с Запада, были неутешительными для турок. Намечалось заключение договоренности между императором Карлом V и папой с целью оказания помощи рыцарям Родоса.
И тогда турки решили пойти на хитрость. Они, в обход орденского руководства, обратились напрямую к жителям Родоса. Зная о падении духа населения вследствие голода, болезней, непрерывной канонады и страха смерти, турки осыпали город градом стрел с записками, в которых призывали жителей сдать город, обещая им в этом случае жизнь, мир, свободу, возможность беспрепятственного отправления культа и т. д. В случае отказа они угрожали родосцам всеми ужасами штурма, резни, грабежей и поголовной продажи всех уцелевших жителей в рабство.
Поначалу рыцари Родоса не желали и думать о капитуляции. Но под давлением греческого населения, направившего к Филиппу Вилье де л’Иль-Адану депутацию во главе с православным Митрополитом Родоса Климом (Климисом), иоанниты были вынуждены вступить с османами в переговоры. Было объявлено трехдневное перемирие (с 11 по 13 декабря), но родосцы требовали гарантий, что им будет сохранена жизнь. Разъяренный их дерзостью султан приказал возобновить бомбардировку и штурм города. 17 декабря туркам удалось захватить бастион Испанского «языка». Штурм шел, не прекращаясь, 3 дня подряд. Турки захватили весь т. и. Внешний Город. Остатки гарнизона отчаянно защищались в полуразрушенной турецкой артиллерией внутренней цитадели, но их силы были уже на исходе. Родосу угрожал окончательный захват турками, что означало бы поголовную резню и обращение в рабство всех уцелевших.
22 декабря осажденные направили в лагерь султана Сулеймана депутацию, состоявшую из «латинян» и греков, объявившую о согласии принять предложенные турками условия капитуляции. Согласно этим условиям, иоаннитам предоставлялась возможность покинуть остров в 20-дневный срок, с сохранением оружия, включая все орденские знамена и пушки (которые дозволялось использовать для вооружения галер), мощей святых и священных сосудов из родосского собора Святого Иоанна, и личного имущества (хотя рыцари-монахи, по идее, такового не должны были иметь, в соответствии с приносимым ими обетом нестяжания и с Уставом их Ордена). Греческим и «франкским» жителям Родоса, не являвшимся членами Ордена Святого Иоанна и желавшим покинуть Родос, предоставлялась возможность сделать это в течение 3 лет. Турки обещали сохранить христианские церкви непоруганными, дозволяли христианам свободно отправлять богослужение и не принуждать христиан к принятию ислама. Кроме того, султан на 5 лет освободил жителей Родоса от всех налогов и податей и обещал в течение 5 лет не забирать христианских мальчиков в янычары, а девочек — в турецкие гаремы. Но, несмотря на заключение мирного договора, дело не обошлось без грабежей и насилий со стороны вошедших в город турок.
После официального подписания акта о капитуляции и обмена визитами вежливости между Великим Магистром родосских рыцарей и султаном, 180 уцелевших после осады иоаннитов, в сопровождении 5000 жителей Родоса и греческого Митрополита Клима погрузились на корабли «Санта Мария», «Санта Катарина» и «Сан Джованни», а также на 30 более мелких судов и 1 января 1523 г. отплыли на остров Кандию (Крит), принадлежавший в то время Венецианской республике.
Все острова Додеканесского архипелага, не завоеванные к этому времени турками, сдались им один за другим.
Это военное столкновение, ставшее сильнейшим испытанием боеспособности и силы духа христианских и мусульманских воинов, в общем, вылилось в кровавую мясорубку. Согласно сообщению оставшегося анонимным западного европейца, бывшего свидетелем осады, записанному 7 ноября 1522 г., турки потеряли до 50 000, а христиане — до 2000 человек убитыми.
У этой истории был своеобразный эпилог. Турецкий наместник в Египте, Ахмет Паша, подавив восстание египтян, не смог удержаться от соблазна сделаться независимым правителем. Он составил заговор против султана Сулеймана. Эмиссары Ахмета Паши предложили папе и иоаннитам помощь в деле возвращения Родоса Ордену Св. Иоанна. Назначенный султаном турецкий губернатор Родоса, Ибрагим Ага, друг и союзник Ахмета Паши, присоединился к заговору и проявил готовность на определенных условиях сдать Родос иоаннитам. Родосские купцы также сообщали Великому Магистру иоаннитов о возможности без особого труда вновь завладеть Родосом. Орден тайно направил на Родос своего посланника Антонио Бозио, вступившего в секретные переговоры с православным Митрополитом Евфимием, представителями греческой знати и турецким губернатором Ибрагимом Агой. Император Карл V, папа римский, и король Англии Генрих VIII Тюдор также обещали Великому Магистру поддержку при отвоевании Родоса. Между тем в Египте был убит отложившийся от султана Ахмет Паша. Ибрагим Ага и родосские участники заговора стали также опасаться за собственную жизнь. Антонио Бозио еще несколько раз посещал с секретной миссией Родос, пока сторонники султана, имевшиеся среди турок, не раскрыли заговор. Они заменили охрану и арестовали Ибрагима Агу, Митрополита Евфимия и целый ряд других вовлеченных в заговор именитых мусульман и греков, казненных по повелению султана в 1529 г. Так иоанниты лишились последней надежды возвратить себе остров Родос.
А Родос, на протяжении 213 лет остававшийся форпостом политики Христитанского Запада, надолго стал частью исламского мира. Додеканесский архипелаг воссоединился с жизненно важной для него Малой Азией. Снова православная греко-византийская культура столкнулась чуждой и потому довольно враждебной ей культурой. Впрочем, справедливости ради следует признать, что и западная культура, насаждавшаяся рыцарями Ордена Святого Иоанна на Родосе, также всегда воспринималась родосским простонародьем как чуждая и враждебная. Не следует забывать, что простые православные греки никогда не признавали ни попыток унии с римским католицизмом, ни западной идеологии. Даже в середине XV в., то есть в эпоху наибольшего взаимопроникновения двух основных культур родосских горожан, то и дело происходили волнения среди сельского греческого населения. Не случайно Дж. Бозио сообщал, что масса простого люда — в отличие от греков-горожан (cittadini di Rodi, de piu scelti e principali) почти не принимала участие в обороне Родоса в 1522 г. Простые сельские жители и «периэки» почти ничего не теряли от смены власти. Кроме непосредственной угрозы погибнуть в бою или быть проданными турками в рабство вместе со своими семьями в первые дни после завоевания Родоса, им, в сущности, ничего не угрожало.
Бывшие рыцари Родоса переехали на остров Крит, а оттуда — в Италию. Там они еще некоторое время переезжали из города в город. После продолжительных споров о месте новой орденской резиденции, иоанниты решили испросить у императора Карла V Габсбурга дозволения обосноваться на острове Мальта, что и было им дозволено в 1530 г. С тех пор иоанниты-госпитальеры стали именоваться также «рыцарями Мальты» или «мальтийскими рыцарями».