Таким образом, клеточное старение существует как противоопухолевый механизм. Учитывая, что рак – это болезнь, вызванная клетками, которые делятся бесконтрольно, превращение предраковой клетки в стареющую, которая больше не может делиться, – безопасный способ погасить искру, прежде чем она вспыхнет и превратится в пожар, вызывав опухоль. Есть предраковые мутации? Потенциально канцерогенный уровень стресса? Или просто клетка делилась подозрительно много раз? Лучше уж пусть она станет стареющей, чтобы быть в безопасности. Однако просто состариться и остаться на месте недостаточно. Стареющая клетка больше не выполняет функцию молодой функционирующей клетки в ткани, в которой она оказалась. Итак, шаг второй, став старой, – позвать на помощь.
Стареющие клетки делают это, выделяя воспалительные молекулы, предупреждающие иммунную систему об их присутствии, требуя удаления. Это означает, что иммунная клетка, выполняющая функцию поиска и уничтожения, будет привлечена молекулярным шумом и поглотит стареющую клетку, избавив тело от проблемы. Это молекулярное размахивание флагом известно как SASP – «секреторный фенотип, связанный со старением» (секреторный, потому что клетки выделяют эти молекулы, а фенотип – биологический термин, означающий атрибут или поведение).
Как ни странно, именно этот призыв о помощи дает клеткам возможность вызывать такие повреждения в организме. Если SASP действительно привлекает внимание проходящей мимо иммунной клетки и обеспечивает быстрое удаление стареющей клетки, все хорошо. Но, если клетка выживает и продолжает выделять воспалительные химические вещества, это может эффективно ускорить старение всего организма. Оценки количества стареющих клеток у старых животных показывают, что их довольно мало. Только несколько процентов клеток становятся стареющими даже у очень старых животных или людей. Кажется, этого недостаточно, чтобы вызвать проблемы, непосредственно снижая функцию тканей, но воспалительные молекулы SASP могут позволить горстке клеток действовать как пресловутая ложка дегтя. Соответственно, кажется, что даже малого числа таких клеток хватает, чтобы вызывать проблемы. Одно исследование показало, что инъекции всего 500 000 стареющих клеток молодым мышам – около 0,01 % от их общего количества клеток – было достаточно, чтобы вызвать физические нарушения.
Когда вы молоды с небольшим количеством стареющих клеток, спорадически образующихся по всему телу, в основном с ними справляется иммунная система. Однако по мере того, как вы становитесь старше, различные процессы заставляют количество этих клеток расти как снежный ком. Во-первых, усиливается образование стареющих клеток. С возрастом клетки успевают поделиться слишком много раз, накопить больше повреждений ДНК и существуют в более неприветливой среде стареющего организма. Одновременно ослабевающая иммунная система в меньшей степени способна найти и уничтожить раздувающуюся популяцию стареющих клеток. И, по иронии судьбы, SASP фактически может привести к еще большему распространению стареющих клеток, загоняя организм в смертельный порочный круг.
Результатом этого снежного кома является повышенный риск развития многих заболеваний. Стареющие клетки – это дымящийся пистолет, часто обнаруживаемый подозрительно близко к возрастным заболеваниям. Свита стареющих клеток сопровождает опухоли при раке; болезни сердца, почек и печени; мозг людей с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезненные, отекшие суставы остеоартрита; катаракту, которая затуманивает хрусталики глаз, когда мы становимся старше; и возрастное снижение мышечной массы, известное как саркопения.
Список заболеваний, в которых клеточное старение, по-видимому, играет определенную роль, велик и растет по мере того, как биогеронтологи проявляют все больший интерес к этим зомби-клеткам. По-видимому, существует серьезный эволюционный компромисс. Призрак рака настолько смертоносен для многоклеточных организмов, что эволюция готова подвергнуть нас риску болезней и ухудшения состояния в старости, просто чтобы сделать так, что мы не заболеем раком в молодости. Это классический случай антагонистической плейотропии и сильный претендент на причину старения. Малое количество этих клеток, которые, вероятно, находятся в равновесии, полезно для молодых, большее число вредно для старых. И, видимо, они ответственны за многочисленные заболевания.
6. Борьба за власть: неисправные митохондрии
Внутри клеток бродят стада из тысяч крошечных полуавтономных животных, называемых митохондриями. С их помощью клетки вырабатывают энергию, и поэтому их часто называют «энергетическим центром клетки». Так часто, что это не просто клише, а уже даже немного избито – называть митохондрии так. Учитывая центральную роль энергии в жизнедеятельности, вероятно, нет ничего удивительного в том, что митохондрии также вовлечены в процесс старения.
Митохондрии чрезвычайно странные. Их часто изображают как популяцию в значительной степени независимых бобовидных объектов, но все гораздо сложнее. Теперь мы знаем, что они часто подвергаются «слиянию» и «делению», объединяясь во что угодно: от небольших групп до иногда одной мегамитохондрии, которая висит, как паутина, на внутренней части клетки, а в других случаях распадается, чтобы идти собственным путем. Они также являются единственной частью клетки вне ядра, которая имеет собственную ДНК, хранящуюся в десяти отдельных круговых хромосомах на митохондрию.
Митохондрии с возрастом меняются весьма существенно. В клетках более старых животных их, как правило, меньше, и они производят меньше энергии. Это снижение числа митохондрий связано с риском развития заболеваний и смерти. Люди с наименьшим количеством митохондриальной ДНК в клетках (которая используется в качестве оценки числа митохондрий), скорее всего, будут дряхлыми и подвергаться риску смерти на 50 % больше, чем те, у кого их больше. Как и ДНК в ядре клетки, с возрастом у животных и людей увеличивается количество мутаций в митохондриальной ДНК. Есть также специфичный для митохондрий тип аутофагии, известный как – вы правильно догадались – митофагия. Эффективность этого процесса ухудшается с возрастом, а это означает, что становится больше поврежденных митохондрий.
Что касается специфических возрастных заболеваний, то митохондриальные отпечатки обнаруживаются в частях тела с высоким расходом энергии. Мышцы – это одна ткань, которая сжигает огромное количество калорий: повреждение митохондрий является частью процесса, который с возрастом приводит к потере мышечной массы и силы. Они также имеют решающее значение для мозга: несмотря на то, что этот орган составляет всего 2 % веса, мозг потребляет около 20 % энергии. Это означает, что его митохондрии всегда работают на полную мощность, и, соответственно, сломанные клетки этого типа играют важную роль в патогенезе таких заболеваний, как болезни Паркинсона и Альцгеймера.
Митохондрия – этоэнергетический центр клетки. Именно она заставляет нас дышать, двигаться и радоваться жизни. И да, она напрямую участвует в процессе старения.
В лаборатории мышей разводили с особыми митохондриальными дефектами, которые вызывают изменения, кажущиеся, по крайней мере на первый взгляд, ускоренным старением. У мышей – «митохондриальных мутантов» ген, необходимый для копирования митохондриальной ДНК, был изменен таким образом, что больше не выполнял «коррекцию», то есть не проверял правильность сделанной копии. Так что у грызунов накапливалось множество мутаций в митохондриальной ДНК. Они испытывали преждевременное поседение и выпадение волос, потерю слуха, проблемы с сердцем и сокращение продолжительности жизни. В другом эксперименте были выведены мыши с мутацией, которая уменьшала количество митохондрий, и ее можно было включать и выключать, давая животным препарат, а затем отменяя его. Активация мутации путем введения препарата вызывала у них утолщение меха, морщинистость кожи, выпадение волос и вялость, как у старых мышей. Прекращение приема препарата и предоставление нескольких недель на восстановление приводило к исчезновению морщин и возвращало их мех к состоянию, не отличимому от того, как он выглядит у сородичей без мутации.
