Изучая рак более 30 лет, доктор Шукат Дедхар – выдающийся ученый в отделе генетики Британского Колумбийского онкологического института в Ванкувере и профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии в университете Британской Колумбии – видел взлеты и падения в этой области исследований. Когда он говорил с нами, то отметил, что ученые начинают понимать роль микробов как в развитии онкологических заболеваний, так и в их лечении. От них зависит намного больше, чем мы думали прежде. Доктор Дедхар узнал о микробиоме, когда выяснил, что микробы, а не стресс, вызывают язву желудка и рак (тема, которую мы подробно изучили в главе 6). «Это было удивительно, и все же не настолько, если как следует подумать. Мы видим влияние микробов повсюду». Его список микробных заболеваний включал язвенный колит (хроническое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микробами, повышающим риск развития рака кишечника), рак толстой кишки, вирусы, связанные с раком печени, и многое другое.
Миф. Рак – это клеточная болезнь, поэтому микробы в ней не участвуют.
Факт. Микробы принимают участие в развитии некоторых видов рака. Они влияют на риск развития рака, появление иммунной реакции, которая вызывает рак и одновременно осуществляет контроль за ростом опухолей, прогрессированием заболевания и откликом на лечение.
Почему мы только сейчас приходим к этим знаниям? Развивающиеся технологии позволяют исследователям лучше «видеть» микробиом и его многочисленные взаимодействия с онкологическими заболеваниями.
Доктор Дедхар особенно интересовался наблюдением за микросредой опухолей: «Есть ли в опухолях бактерии, которые помогают им расти? Какую функцию они выполняют? Возможно, опухоль становится более агрессивной из-за помощи микробов? Пока ничего из этого не ясно». Тем не менее наука не стоит на месте. По последним данным, можно говорить о том, что рак ободочной кишки возникает из-за мутаций определенных генов (например, ZEB2), которые способствуют проникновению бактерий в опухоли. Антибактериальное лечение ингибирует рост опухоли. «И как раз эту тему, – говорит доктор Дедхар, – мне бы очень хотелось исследовать».
Микробные канцерогены
Приблизительно 20 % всех видов рака связано с микробными агентами. В главе 6 мы увидели, как бактерия Helicobacter pylori связана с раком желудка; она может вводить бактериальную молекулу в клетку-хозяина, которая активирует путь деления, и запускает деление клеток без остановки. Рак желчного пузыря также связан с инфекциями Salmonella typhi. Поскольку хроническое воспаление, вызываемое микробами, приводит к повреждению тканей, последующие мутации, возникающие во время восстановления, могут привести к раку как в желчном пузыре, так и в желудке. У модельных объектов Helicobacter hepaticus микроб, который вызывает воспаление кишечной ткани, вызывает увеличение опухолей молочной железы у нескольких мышей. Вероятно, это происходит из-за активации иммунной системы организма и воспаления.
Как мы увидим в главе 11, этот воспалительный ответ является одним из ключевых способов, посредством которого влияние микробов на развитие и функционирование иммунной системы тесно связано с раковыми заболеваниями. Защитные механизмы нашей иммунной системы обычно выявляют и пытаются контролировать опухоли с помощью процесса, известного как иммунологический надзор, своего рода системы сигнализации, которая защищает организм. Если сигнализация срабатывает, она вызывает ответ организма, а он, в свою очередь, останавливает нежелательных захватчиков. Если микробы делают нашу иммунную систему менее эффективной (представьте себе, что мощность периодически отключается от системы сигнализации), это может повлиять на скорость развития опухолей. Еще одна тактика, которую использует наша иммунная система для защиты организма от вторжения микробов, – воспаление. Сигнал тревоги, провоспалительный ответ может предшествовать формированию опухоли, поскольку сработавшая сигнализация приводит к дальнейшему повреждению клеток и их неисправности.
Пока сигнал тревоги усиливается, воспалительное состояние организма повышает риск развития рака.
До настоящего времени Международное агентство по исследованию рака определило в общей сложности десять микробов как канцерогенных для человека; на самом деле это невероятно малая часть от оцененных триллионов микробов, найденных на Земле. Большинство из этих вызывающих рак микроорганизмов представляют собой вирусы, в том числе вирус гепатита С (приводит к раку печени), вирус папилломы человека (рак шейки матки) и вирус Эпштейна-Барр, который был первым вирусом, вызвавшим целый ряд разнообразных видов рака.
Быстро развивающиеся знания о роли микробиома в организме в целом также предполагают дальнейшие развитие гипотезы микробиологического происхождения рака. Например, многочисленные факторы риска развития рака, включая ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, диабет второго типа и возраст, обладают связями с микробами. Существует даже предложенная «гигиеническая гипотеза рака» основанная на более общей гигиенической гипотезе, в которой рост некоторых видов опухолей связан с современным образом жизни в безмикробной, стерильной среде, а также с потреблением облученной и обработанной пищи.
Мы также ощущаем на себе риски и выгоды множества различных молекул, которые микробы производят и выделяют в организм. Часть из них может влиять на развитие рака. Например, некоторые кишечные микробы расщепляют пищевые волокна и образуют бутират, пропионат и ацетат – короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Эти молекулы могут подавлять воспаление, что, в свою очередь, снижает заболеваемость раком, но другие микробные метаболиты могут, наоборот, способствовать канцерогенезу. К ним относятся желчные кислоты, газ сероводород и модифицированные стероидные гормоны. Узнав больше о наличии любой из этих молекул, можно вооружится мощным оружием для войны против рака.
Токсины Коли
Использование микробов в лечении рака восходит к концу XIX века, когда американский врач Вильям Коли начал лечить различные опухоли смесью двух убитых теплом бактерий: Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens. Этот коктейль, получивший название «токсины Коли», вводили локально в опухоль. Процедура вызывала значительное воспаление, которое могло помочь иммунной системе в борьбе с опухолями. Метод применялся с 1893 по 1963 год в Соединенных Штатах и до 1990 года в Германии. Однако результаты были неоднозначными, и поэтому лечение было решено прекратить. Клинические испытания не были окончательными, и научные данные не подтвердили репутацию этого лечения.
Однако эксперимент не исчез полностью, поскольку концепция токсинов Коли стоит за нынешним лечением рака мочевого пузыря. Bacillus Calmette Guérin (BCG) является штаммом Mycobacterium bovis (M. Bovis), который тесно связан с Mycobacterium tuberculosis. Поскольку M. Bovis является родственником туберкулезной бактерии, но не вызывает туберкулеза, он широко используется в качестве живой ослабленной (причудливое название для ослабленного, но живого микроба) вакцины против туберкулеза. M. Bovis является единственным одобренным FDA методом лечения рака мочевого пузыря. Живые микробы вводят в мочевой пузырь после операции. Здесь они, предположительно, вызывают сильный воспалительный ответ, который помогает предотвратить повторное возникновение опухолей. Метод устраняет рак у 70 % пациентов.
