В дополнение к Т-клеткам микробы также подвержены влиянию другого основного компонента приобретенной иммунной системы, В-клеток и антител, которые они продуцируют. Животные без микробов не способны продуцировать антитела IgA. IgA – это тип антител, который секретируется в кишечнике, и было показано, что он влияет на состав микробиома путем распознавания специфических подмножеств микробов. Если хозяин производит IgA определенному микробу, это означает, что микроб нарушил слизистый барьер и вызвал иммунный ответ, то есть иммунная система была предупреждена о его присутствии. Значит, он очень близко общается с телом, а не просто болтается в просвете кишки. Таким способом предотвращается проникновение микробов в организм, а также выявляются микробы, которые напрямую связываются с иммунной системой.
Когда стерильные животные наполняются микробами, выработка IgA заметно увеличивается. С другой стороны, мы видим, что у людей с дефицитом IgA обычно присутствует больше «воспалительных» микробов в составе их микробиоты, а микробы, покрытые IgA, пересаженные животным, по-видимому, вызывают воспалительные реакции. Мы надеемся, что такие методы в дальнейшем могут быть использованы для выявления воспалительных микробов при таких заболеваниях, как ВЗК, поскольку IgA подсказывает, на каких микробов реагирует организм.
Нынешний сдвиг парадигмы в области иммунологии открывает удивительные возможности для микробиологии. Как сказал доктор Литтман: «Теперь совершенно ясно, что у нас есть определенные микробы, с которыми мы развивались, которые необходимы для нашего повседневного функционирования. Микробы могут быть нам очень полезны, учитывая их взаимосвязь с иммунной системой. Я думаю, что мы можем использовать эти знания для лечения аутоиммунных заболеваний и других нарушений». Хотя мы до сих пор не знаем принцип работы всех механизмов, доктор Литтман на всякий случай каждое утро съедает йогурт для своих микробов: «Надеюсь, мы вскоре сможем разработать идеальный йогурт, который сохранит молодость на долгие годы!»
Аутоиммунные заболевания
Иммунная система предназначена для обнаружения и уничтожения чужеродных микробов и частиц, и, как мы узнали в этой главе, по большей части она выполняет свою работу потрясающе. Тем не менее чтобы функционировать належащим образом, она должна уметь отличать друга от врага: чужеродный организм от того, который не причиняет вреда и счастливо обитает в нашем теле. В случае аутоиммунных нарушений иммунная система ошибочно принимает молекулы тела и ткани за злоумышленников, а затем организует атаку на эти предполагаемые внешние угрозы. Это приводит к тому, что организм нападает сам на себя без видимой причины, – явление, стоящее за рядом серьезных нарушений, называемых аутоиммунными заболеваниями. Они очень отличаются друг от друга, поэтому ниже мы рассмотрим только несколько распространенных болезней: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, волчанку, рассеянный склероз и подагру. Теперь, когда мы распознали тесную связь микробов с иммунитетом, появляется все больше свидетельств того, как микробиота участвует во многих аутоиммунных заболеваниях. Так мы сможем прийти к новым перспективным методам лечения пациентов.
Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит – это хроническое воспалительное заболевание, которое поражает суставы, в том числе рук и ног. Организм вырабатывает аутоантитела, атакующие компоненты суставов; это приводит к воспалению в синовиальных суставах (смазываемые синовиальной жидкостью подвижные суставы, такие как локти, запястья и лодыжки), деформирующему повреждению хряща и кости, возможной инвалидности и смерти. Возраст является основным фактором риска этого заболевания – обычно оно начинается в возрасте от 40 до 60, но есть также генетические факторы и факторы окружающей среды, которые мы еще не до конца изучили. Мы полагаем, что в ходе развития заболевания равновесие между про– и противовоспалительными путями может потерять баланс. Увеличение количества Th17-клеток в сочетании с уменьшением количества Treg-клеток приводит к увеличению продукции B-клеток. Это, в свою очередь, приводит к увеличению аутоантител, продуцируемых В-клетками, что, по-видимому, приводит к ревматоидному артриту.
Несколько доказательств указывают на участие микробов в развитии ревматоидного артрита. В некоторых моделях стерильные мыши остаются здоровыми, а после заселения кишечными бактериями заболевают. Лечение антибиотиками на моделях-животных изменяет исход заболевания, ухудшая или улучшая его, в зависимости от антибиотика. Учитывая, что сегментированные нитчатые бактерии (СНБ) запускают производство клеток Th17 (как обсуждалось ранее в этой главе), введение СНБ животным без микробов запускает у мыши-модели артрит. Существует также сильная корреляция между заболеванием пародонта и ревматоидным артритом: стоматологический патоген Porphyromonas gingivalis (о котором мы говорили в главе 4) в настоящее время признан связующим звеном между периодонтитом и воспалением суставов. Несколько исследований показали, что у пациентов с этим заболеванием наблюдается дисбактериоз микробиоты полости рта и кишечника. В исследовании при участии 114 человек присутствие Prevotella copri сильно коррелировало с развитием заболевания. Понимание работы микробов укрепляет надежду на то, что в будущем могут появиться дополнительные методы лечения и профилактики ревматоидного артрита. Однако, как и в большинстве случаев, связанных с микробиотой, мы ждем новых исследований и информации, прежде чем сможем применить передовые методы лечения на практике.
Анкилозирующий спондилоартрит
Анкилозирующий спондилоартрит является еще одним видом аутоиммунного артрита и характеризуется длительным воспалением позвоночника. В конечном итоге это приводит к искривлению позвоночника и наклону тела. Более 90 % людей с этим заболеванием имеют положительный результат на HLA-B27 (маркер человеческого гена, обнаруженный только у небольшой части населения), хотя есть указания на то, что факторы окружающей среды/микробы также могут воздействовать на это заболевание. У таких пациентов обнаруживается дисбиотическая кишечная микробиота. У них также повышена проницаемость кишечника, наблюдается местное и системное воспаление. Количество воспалительных микробов, таких как кишечная палочка и Prevotella, увеличивается в области подвздошной кишки (нижнем отделе тонкого кишечника), что, предположительно, способствует дальнейшему воспалительному процессу. Как и инфламэйджинг, дисбиоз, как предполагают ученые, увеличивает проницаемость кишечника, что затем позволяет воспалительным бактериальным продуктам проникать в кровоток. Это наряду с измененной генетикой хозяина вызывает воспаление, связанное с анкилозирующим спондилоартритом.
Волчанка
Волчанка (системная красная волчанка) – это аутоиммунное заболевание, которое появляется, когда иммунная система атакует разные ткани организма. Оно может поразить суставы, кожу, почки, клетки крови, мозг, сердце и легкие. Заболевание сильнее распространено среди женщин: исследования показывают, что женщины чаще, чем мужчины, болеют волчанкой, в диапазоне от 1,2:1 до 7:1. Красная сыпь на лице – один из наиболее распространенных симптомов – дала название болезни. Волчанка от латинского слова lupus, что означает «волк»: сыпь на лице напоминает укус волка. Люди с этим заболеванием периодически испытывают вспышки таких симптомов, как усталость, боль в суставах, сыпь и лихорадка. Как и все аутоиммунные заболевания, которые мы здесь обсуждаем, это заболевание характеризуется сильным генетическим фактором в дополнение к микробному. В исследовании 67 пациентов с волчанкой и 16 здоровых пациентов микробиота кишечника у пациентов с волчанкой оказалась менее разнообразной, имела больше Proteobacter (воспалительные микробы) и меньше Firmicutes (как правило, противовоспалительные). Интересно, что у пациентов также наблюдалось увеличение Prevotella copri, которое появляется у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, на ревматоидный артрит похоже и увеличение клеток Th17, первичных иммунных клеток, ответственных за воспалительные реакции и разрушение ткани, наблюдаемое при волчанке. Можно предположить, что исправление и восстановление кишечных микробов для улучшения баланса Т-клеток (увеличение Tregs и снижение Th17-клеток) проложит новый путь для лечения этого заболевания. В будущем для изменения иммунной системы больных волчанкой будет применятся микробная терапия.
