Каково влияние воспаления на здоровье и болезни? Как у мышей, так и у плодовых мушек (любимые животные-модели ученых) ограничение воспаления поддерживает здоровую кишечную микробиоту и увеличивает продолжительность жизни. Поскольку цитокины циркулируют по всему телу, воспаление поражает большинство тканей и органов. Его связывают с появлением атеросклероза (который приводит к сердечным приступам и инсультам), метаболических заболеваний печени и почек, ожирения и диабета второго типа, потерей мышечной и костной массы, рака, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний на фоне депрессии и деменции. Есть и другие разрушительные последствия, так как слабовыраженное воспаление вызывает повреждение разных тканей. Инфламэйджинг находится в центре почти всех дегенеративных процессов, связанных со старением. Ключом к здоровой и долгой жизни является ограничение хронического слабовыраженного воспаления.
Тем не менее мы не можем не задаться вопросом: если инфламэйджинг так вреден для нас и угрожает долголетию, почему эволюция позволила ему существовать? Ответ заключается в том, что инфламэйджинг в основном возникает в более позднем возрасте, далеко после репродуктивного периода, а значит, он не оказывает существенного эволюционного давления. Эволюция отобрала лучшие качества для успешного размножения, и генетически не имеет значения, как долго мы живем после периода деторождения. Кроме того, воспаление имеет решающее значение для нашей способности справляться с инфекциями и другими заболеваниями в более раннем возрасте, в течение наших репродуктивных лет. Это выживание само по себе является ключом к долголетию. Таким образом, нет эволюционной причины для избавления от этого защитного механизма, даже если в дальнейшей жизни он вредит.
Что общего у микробов с воспалением? Как вы, наверное, уже догадались, много чего. Мы обсуждали в главе 7, что ученые обнаруживают значительные различия между микробиомами людей старшего поколения, особенно долгожителей, и молодых людей. Общее разнообразие микробов уменьшается примерно к 65 годам (меньшее разнообразие, как правило, является плохим экологическим признаком), и уменьшается количество полезных Firmicutes (включая Faecalibacterium prausnitzii), которые снимают воспаление. Одним из процессов, связанных с воспалением, является образование токсичных активных форм кислорода (или АФК), которые повышают общий уровень кислорода и, вероятно, способствуют снижению количества анаэробных (непереносящих кислород) Firmicutes. Кроме того, переживают расцвет провоспалительные микробы, которые продуцируют такие воспалительные молекулы, как ЛПС. Это факультативные анаэробы (то есть они могут переносить кислород и, следовательно, выживать в измененной кишечной среде), к которым относятся энтеробактерии (в том числе кишечная палочка). Еще одно свойство, связанное с возрастными изменениями, – это повышенная проницаемость кишечника (читайте в главе 7). Среда кишечника с меньшим количеством полезных микоорганизмов и большей концентрацией провоспалительных микробов наряду с повышенной проницаемостью стенок кишечника в совокупности приводят к слабовыраженному воспалению и в конечном итоге к повреждению тканей по всему телу.
Инфламэйджинг: угроза долголетию
Еще в 1908 году Илья Мечников, известный биолог, который считается отцом современной иммунологии, предположил, что кишечный микробиом является причиной ухудшения здоровья в старости. Он также полагал, что, если использовать микробы (те, которые сейчас содержатся в пробиотиках, например лактобациллы), то они восстановят здоровье кишечника и впоследствии увеличат продолжительность жизни. Его уверенность была настолько крепка, что он регулярно потреблял значительное количество богатых пробиотиками продуктов, таких как йогурт и другие ферментированные продукты. Излишне говорить, что в то время его идеи подверглись осмеянию. Потребовалось больше века, чтобы наука признала его правоту.
В серии экспериментов, проведенных в университете МакМастера, команда доктора Дауна Боудиша продемонстрировала, что микробы определяют процесс старения и долголетие у мышей. У старых мышей (которые, как и люди, имели повышенную проницаемость кишечника по сравнению с более молодыми особями) исследователи смогли обнаружить кишечных микробов вне кишечника, а также их продукты, такие как ЛПС. Однако при тестировании старых стерильных мышей, как и ожидалось, эти продукты не были обнаружены. Известно, что стерильные мыши живут дольше, чем нормальные. У них не развивается инфламэйджинг, они не подвержены разрушению тканей и не имеют повышенной кишечной проницаемости. Команда Боудиша продемонстрировала, что микробиота пожилых обычных мышей при пересадке к более молодым стерильным мышам вызывает инфламэйджинг и проницаемость кишечника у молодых особей. Они также показали, что макрофаги от старых обычных мышей не так эффективно поглощали и уничтожали микробов-захватчиков по сравнению с макрофагами старых стерильных мышей. Макрофаги старых стерильных животных по-прежнему нормально работали и не отличались от макрофагов молодых мышей по своей способности убивать микробов.
Одно из наиболее интересных исследований этой группы показало, что блокирование TNF (одного из воспалительных цитокинов, связанных со старением) может обратить вспять микробный дисбиоз. Другими словами, снижение уровня TNF для ограничения воспаления возвращает микробов к здоровому балансу. В совокупности эти эксперименты предполагают, что воздействие микробов и их продуктов в течение всей жизни приводит к постепенному увеличению проницаемости кишечника и инфламэйджингу. Развиваются микробный дисбиоз и дисфункция макрофагов, что, в свою очередь, приводит к большему воспалению и последующему повреждению тканей.
Зная, что инфламэйджинг играет центральную роль в процессе старения, можем ли мы что-нибудь предпринять, чтобы попытаться противостоять воспалению в нужное время (то есть когда оно становится вредным в преклонном возрасте, а не тогда, когда оно нам нужно в молодости)? В настоящее время мы полагаем, что да, но не имеем никаких научных доказательств. Все данные свидетельствуют о том, что воспаление может быть обратимым, поэтому не стоит терять надежду. В данный момент проводятся исследования при участии людей старшего возраста на средиземноморской диете и контрольных субъектов на обычной диете. За ними наблюдают в течение года, чтобы выяснить, способствует ли питание уменьшению воспаления. Кроме того, если пробиотики помогают поддерживать здоровый кишечный микробиом и снижают проницаемость кишечника, возможно, пробиотики, которые уменьшают воспаление и проницаемость кишечника, могут помочь уменьшить инфламэйджинг. Когда мы признаем роль микробов в иммунной функции, на которую Мечников указал больше ста лет назад, мы обретем множество новых возможностей для предупреждения и лечения воспалений. Иногда науке требуется очень много времени, чтобы все уяснить.
Две науки за одно: совместное будущее микробной иммунологии
Из этой главы есть два основных вывода:
1) микробы и иммунная система взаимосвязаны;
2) воспаление – проклятие долголетия.
Мы знаем, что иммунная система формирует микробный состав внутри нашего тела и на его поверхности, но теперь мы также понимаем, что микробы активно формируют иммунную систему. Их работа может повлиять на все, начиная с подавления инфекций до развития аутоиммунных заболеваний.
