Следующий прорыв случился в 1948 году, когда патологоанатом Бостонской детской больницы Сидни Фарбер (1903‒1973) обнаружил, что применение аминоптерина при лечении детей с острым лимфобластным лейкозом позволяет добиться значительного клинического улучшения. В 1931 году было установлено, что недостаток фолиевой кислоты в организме приводит к нарушениям кроветворения. Фолиевую кислоту начали с успехом применять при лечении мегалобластной анемии. У Фарбера возникла мысль, что, возможно, инъекции фолиевой кислоты приведут к нормальному кроветворению у больных острым лимфобластным лейкозом детей, ведь некоторые морфологические проявления в этом случае напоминали мегалобластную анемию. Это была ошибка – течение болезни лишь ускорилось. Но если фолиевая кислота «жмет на педаль газа» при лейкозе, то ведь можно попытаться «нажать на тормоз» – использовать препараты-антифолаты, нарушающие метаболизм (участие в обмене веществ) фолиевой кислоты. Выяснилось, что один из этих препаратов, аминоптерин, блокировал деление опухолевых клеток и приводил к гематологической ремиссии
[115]. Фарбер таким образом стал пионером применения нового класса противоопухолевых препаратов – антиметаболитов.
Ему же принадлежит заслуга внедрения в клиническую практику и другой группы химиопрепаратов – противоопухолевых антибиотиков. Антибиотик дактиномицин впервые выделил из бактерий-актиномицетов Streptomyces parvulus в 1940-х годах биохимик Зельман Ваксман (1888‒1973), больше известный как открыватель другого антибиотика – стрептомицина, за который удостоился Нобелевской премии в 1952 году. Из-за своей токсичности дактиномицин не нашел применения в качестве антибактериального препарата, но его противоопухолевое действие было обнаружено в 1954 году Сидни Фарбером. Дактиномицин успешно лечил у мышей лейкозы, лимфомы и рак молочных желез, но попытки использовать его для лечения детской лейкемии оказались безуспешными, хотя в сочетании с радиотерапией он показал свою эффективность в лечении опухоли Вильмса (рака почек) и ряда других раковых заболеваний.
Как раз в это же время разворачивалась история с поиском растительных противоопухолевых лекарств. Началось все с того, что в 1952 году канадскому медику Роберту Ноублу (1910‒1990), работавшему в Университете Западного Онтарио, пришла посылка от брата-врача, который переадресовал ему пакет, присланный пациентом с Ямайки. В пакете находились листья растения Catharanthus roseaus (или Vinca rosea), известного как мадагаскарский барвинок (катарантус), отвар из которых на Ямайке использовали в качестве лекарства от сахарного диабета. Ноубл начал давать экстракты барвинка перорально диабетическим мышам и кроликам, но уровень сахара в крови у них не снижался. Тогда он начал вводить инъекции стерилизованного экстракта мышам, у которых внезапно начали развиваться бактериальные инфекции из-за ослабления иммунитета. Выяснилось, что экстракт разрушает лейкоциты, что открывало возможности для его применения при лечении лейкозов и лимфом.
Однако для этого требовалось определить активное вещество (или вещества), поэтому Ноубл привлек к работе химика Чарльза Бира (1915‒2010), выделившего в 1958 году из листьев растения алкалоид барвинка, названный винкалейкобластин (сейчас он известен как винбластин). В это же время они, испытывая нехватку сырья из-за засухи на Ямайке, начали сотрудничать с американской фармацевтической компанией Eli Lilly, занимавшейся поиском лекарственных растений. Итогом этой работы стало появление в арсенале медиков таких противоопухолевых препаратов, как винбластин и винкристин, и разгадка механизма их действия. Выяснилось, что алкалоиды барвинка связывают белок тубулин, необходимый для деления клеток.
Исследованиям растительных противоопухолевых средств поспособствовало то обстоятельство, что бюджет Национального института онкологии США вырос с $14 миллионов в 1951 году до $110 миллионов спустя 10 лет. В 1960 году институт развернул программу скрининга растений на противоопухолевую и цитотоксическую активность, проводя до 30 тысяч тестов в год, благодаря чему в 1966 году из листьев камптотеки
[116] было выделено цитотоксичное активное вещество камптотецин. Впрочем, на выяснение механизма его действия ушло полтора десятка лет – оказалось, что он связывает фермент топоизомеразу I, играющий важную роль в делении клеток. Еще одним успехом программы стало обнаружение в коре тихоокеанского тиса активного вещества под названием таксол, также препятствовавшего клеточному делению.
В истории открытия еще одного вида противоопухолевых препаратов тоже сыграл свою роль счастливый случай. В 1964 году биофизику Барнетту Розенбергу (1926‒2009), работавшему в Университете штата Мичиган, попались на глаза микрофотографии митоза
[117], точнее веретена деления – биполярной клеточной структуры, состоящей из микротрубочек, которая обеспечивает при митозе расхождение хромосом. Это напомнило ему картину силовых линий магнитного или электрического поля, и Розенберг решил посмотреть, как электрическое поле влияет на деление клеток. Для этого он поместил культуру клеток кишечной палочки E. coli в электропроводящий раствор, куда опустил два платиновых электрода. После того как он подал ток, бактерии, обычно имеющие форму палочек, прекратили делиться и начали вытягиваться в нити, длина которых через несколько часов раз в 300 превышала обычную длину клеток. Розенберг быстро понял, что электрическое поле тут ни при чем – «виновниками» были соединения платины, образовывавшиеся из-за электрохимической коррозии электродов. Самым сильным действием обладала цис-диамминдихлороплатина, так называемая соль Пейроне, синтезированная еще в 1845 году итальянским химиком Микеле Пейроне (1813–1883). Розенберг, выяснив, что клетки кишечной палочки становятся нитевидными под воздействием некоторых противоопухолевых препаратов, продолжил свои исследования на мышах, где это соединение, получившее название цисплатин, показало противоопухолевую активность.
Усилия армии исследователей привели к открытию все большего числа химиотерапевтических агентов для каждого отдельного вида опухолей. Механизм действия большинства химиотерапевтических препаратов связан с воздействием на клеточный цикл, в результате которого клетки погибают. К сожалению, они уничтожают как раковые, так и нормальные клетки – особенно быстро делящиеся. Это вызывает множество тяжелых побочных эффектов, что заставляет исследователей искать средства, способные воздействовать только на опухолевые клетки, не затрагивая нормальные.
Принципиально новые подходы к лечению злокачественных новообразований появились на свет в 1990-х годах благодаря развитию фундаментальной науки: изощренные методы молекулярной биологии дали возможность находить гены и белки, ответственные за образование отдельных видов опухолей, а развитие диагностики – выявлять такие случаи клинически
[118]. Все это подготовило почву для таргетной терапии и появления лекарств, прицельно бьющих по молекулярным онкологическим мишеням.
