Первой таргетной малой молекулой стал иматиниб – препарат, о котором мы говорили в разделе про лейкозы. Он совершил настоящую революцию в онкологии, позволив успешно лечить пациентов с хроническим миелолейкозом – диагнозом, означавшим до этого фактически смертный приговор.
В 1990-х годах стало известно, что пусковым механизмом развития хронического миелолейкоза является активация BCR-ABL тирозинкиназы – белка, вырабатываемого дефектным гибридным геном BCR-ABL1. Когда это было выяснено, исследователи принялись разрабатывать средство, позволяющее подавить онкогенную активность белка BCR-ABL. Соединения, целью которых является подавление или задержка протекания тех или иных физиологических и физико-химических процессов, называются ингибиторами, то есть, говоря научным языком, фармацевтические компании взялись за создание ингибитора тирозинкиназы. В 1998 году компания Novartis начала клинические испытания препарата Gleevec (торговая марка, под которой выпускался иматиниб). Иматиниб был первым препаратом, прицельно подавляющим работу онкогена, который запускал деление клеток. Сегодня иматиниб, больше известный как Glivec (так переименовали Gleevec), – «золотой стандарт» для терапии ХМЛ.
Параллельно с этими разработками шла работа над созданием лекарств, воспроизводящих работу иммунной системы, – моноклональных антител. Базировались эти исследования на методе, изобретенном в 1974‒1975 годах Жоржем Келером (1946‒1995) и Сезаром Мильштейном (1927‒2002). Речь идет о технологии клеточных гибридов (гибридных опухолевых клеток), за разработку которой ее создатели были удостоены Нобелевской премии в 1984 году
[119]. Препараты на основе моноклональных антител можно нацелить на борьбу как непосредственно с опухолевыми клетками, так и с образованием новых кровеносных сосудов, питающих опухоль. А совсем недавно наметился прорыв в использовании антител в качестве ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (или иммунных чекпоинтов, от англ. immune checkpoints), позволяющих восстанавливать эффекторную функцию Т-лимфоцитов для борьбы с опухолевыми клетками. Далее я более подробно расскажу об этом (и вообще о моноклональных антителах), но хочу отметить, что этот метод иммунотерапии опухолей дал надежду многим больным, считавшимся безнадежными, а иммунологи Джеймс Эллисон (род. 1948) и Тасуку Хондзё (род. 1942), сделавшие решающий вклад в разработку этого метода, в 2018 году были удостоены Нобелевской премии
[120].
До появления таргетной терапии основным и единственным потенциально излечивающим методом для пациентов с гематологическими опухолями была трансплантация костного мозга (кроветворных стволовых клеток). Этот метод, однако, связан с необходимостью поиска подходящего донора, высокой смертностью после проведения операции и различными осложнениями. Трансплантация костного мозга и по сей день остается одним из основных методов терапии для некоторых видов заболеваний.
Лучевая терапия также не сдала своих позиций в лечении злокачественных новообразований, хотя и претерпела значительные изменения с момента начала ее применения.
На сегодняшний день особый интерес исследователей и фармацевтической индустрии привлекают возможности генной и клеточной терапии, последнюю также иногда именуют клеточной трансплантологией. Эти методы, базирующиеся на последних достижениях клеточных и генно-инженерных технологий, составляют основу передовой терапии – advanced therapу
[121].
Глава 26
Химиотерапия, или Препараты-обжоры
По современным представлениям, злокачественная опухоль – это заболевание клетки, в основе которого лежит повреждение ее генома. Вследствие этого клетка начинает активно делиться и снижается ее способность к физиологическому механизму гибели клеток – апоптозу.
Исследования второй половины XX века привели к формированию концепции, согласно которой противоопухолевые препараты различными способами повреждают внутриклеточные механизмы, активируя апоптоз.
В основе действия почти всех цитостатических препаратов лежит нарушение синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в опухолевых клетках. Клетки, активно реплицирующие ДНК и готовящиеся к митозу, в отличие от клеток в стационарной фазе роста, имеют меньше времени для исправления повреждений ДНК, вследствие чего погибают.
Как это выглядит?
Рис. 27. Классификация и принцип действия химиопрепаратов
В процессе деления клетка проходит несколько стадий. На каждом этапе деления на нее можно воздействовать тем или иным препаратом, чтобы запустить процесс самоуничтожения.
Митоз, состоящий из четырех фаз, и цитокинез (распределение цитоплазмы между дочерними клетками) – процесс деления клетки.
Ингибиторы динамики микротрубочек, связываясь с белком тубулином, нарушают функционирование клетки при делении.
Дупликация клеточного содержимого – этап копирования хромосом.
Клеточные циклозависимые препараты – алкилирующие вещества, которые встраивают в ДНК алкильные группы и повреждают ее.
ДНК-синтез – клетка копирует генетический код своей предшественницы.
Антиметаболиты мешают копированию, тормозят клеточный рост.
