Механизмы репарации – отчаянная попытка ремонта поврежденных ДНК.
Ингибиторы топоизомеразы, противоопухолевые антибиотики (на картинке есть название одного из них – блеомицин) добивают и разрушают ДНК.
Почти все приведенные на рисунке препараты применяются в онкогематологии. Теперь немного подробнее о каждой группе.
Антиметаболиты – это вещества, близкие по химической структуре к эндогенным (внутренним, то есть расположенным внутри организма) продуктам метаболизма. Цитостатическое, то есть подавляющее рост и деление клеток, действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК).
Противоопухолевую активность антиметаболитов обнаружили, как уже говорилось, в 1948 году, когда открыли, что аминоптерин заставляет на время отступить лейкоз. В 1956 году выяснилось, что метотрексат, тоже являющийся антифолатом (антиметаболитом фолиевой кислоты), эффективен при некоторых опухолях человека, особенно при хориокарциноме у женщин и при острой лейкемии. В 1951 году был синтезирован препарат 6-меркаптопурин для лечения острого лимфобластного лейкоза, создатели которого Гертруда Элайон (1918‒1999) и Джордж Хитчингс (1905‒1998) получили в 1988 году Нобелевскую премию с формулировкой «За открытие важных принципов лекарственной терапии»
[122]. Он воздействовал на синтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот. Позднее в медицинскую практику были внедрены и другие антиметаболиты, например гидроксимочевина, подавляющая метаболизм пиримидиновых нуклеотидных оснований
[123].
В целом антиметаболиты обладают выраженным противоопухолевым действием и эффективны при ряде злокачественных новообразований. Сейчас исследователи уточняют клеточные механизмы действия известных антиметаболитов и ведут направленный поиск новых соединений этой группы.
Алкилирующие средства. В основе механизма их действия лежит нарушение целостности нитей ДНК и РНК из-за реакций алкилирования, когда к этим макромолекулам присоединяются алкильные группы. В итоге образуются поперечные сшивки и разрывы ДНК, нарушается процесс репликации, возникают мутации, клетки гибнут. Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани, поскольку такие клетки делятся чаще и быстрее, чем нормальные
[124].
Как уже отмечалось, применение алкилирующих средств в онкологии началось в 1943 году с хлорметина. Десять лет спустя к азотистым аналогам иприта добавился диметансульфонат 1,4-бутандиола (бусульфан, миелосан) – производное метасульфоновой кислоты, которое применил для лечения ХМЛ известный британский гематолог Дэвид Гальтон (1922‒2006). К этой же группе препаратов относят и комплексные соединения платины (в том числе цисплатин), несмотря на отсутствие у них активных алкильных групп, просто механизм действия аналогичен – нарушение целостности нитей ДНК. В современной практике при гемобластозах применяется целый ряд алкилирующих препаратов.
Противоопухолевые антибиотики. Про первый противоопухолевый антибиотик – дактиномицин – я уже упоминал, как и про то, что он лечил лейкозы, лимфомы у мышей, но не у людей. Однако следующий противоопухолевый антибиотик – даунорубицин, выделенный из бактерий Streptomyces peucetius в 1963 году итальянскими и французскими исследователями независимо друг от друга, – хорошо показал себя при лечении лейкозов у людей. А другой антибиотик – блеомицин, выделенный из бактерий Streptomyces verticillus примерно в это же время японским микробиологом Хамао Умэдзавой (1914‒1986), – был включен в схемы лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом. В дальнейшем скрининг природных соединений привел к открытию целого ряда эффективных противоопухолевых антибиотиков, продуцируемых разными видами микроорганизмов, почвенных грибов или являющихся их синтетическими производными
[125].
Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков связан с подавлением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК).
Эти препараты применяют при многих злокачественных новообразованиях – различных гематологических опухолях, саркомах мягких тканей, карциномах и других солидных опухолях.
Противоопухолевые средства растительного происхождения. Из названия группы следует, что их действующие вещества изначально выделили из растений. Хотя традиционно эта группа и называется так, но многие ее препараты, например таксол (паклитаксел), обнаруженный в коре тихоокеанского тиса (соединения, выделенные из разных видов тиса, получили название таксанов), уже получают не из растений, а путем бактериального или химического синтеза.
Механизм противоопухолевого эффекта этой группы препаратов заключается в нарушении митоза патологических клеток
[126].
Одни препараты этой группы различным образом воздействуют на микротрубочки, останавливая митоз на начальной стадии. Микротрубочки – это основа митотического аппарата деления клетки, а также важный компонент ее цитоскелета. Они необходимы, в частности, для поддержания пространственной формы клеток и равного распределения хромосом между дочерними клетками при митозе. Микротрубочки пребывают в состоянии постоянной быстрой сборки и разборки. Алкалоиды барвинка (винбластин, винкристин) и их производные связываются с белком тубулином, останавливая сборку микротрубочек, тогда как таксаны активизируют их сборку и стабилизируют микротрубочки, что губительно сказывается на делении клетки из-за образования аномального пучка микротрубочек.
Другие препараты, например топотекан и иринотекан, являющиеся производными камптотецина, о котором уже говорилось, ингибируют специальные ферменты – топоизомеразы, принимающие участие в процессах митоза клеток, тем самым блокируя процесс репликации ДНК и останавливая деление клеток.
