Все эти препараты, открытие которых в 1940‒1960-х годах было уже описано выше, вначале применялись по отдельности. Но монотерапия позволяла достичь лишь нестойкого ответа (мутирующие опухолевые клетки приобретали устойчивость к лечению), так что в итоге выздоравливал лишь небольшой процент пациентов. Однако уже в 1950-х годах было обнаружено, что резистентные к одному препарату формы туберкулеза излечивались комбинацией из 2–3 препаратов, а последовавшие за этим опыты по успешному лечению лимфоидного лейкоза мышей путем сочетания препаратов привели к мысли о применении системной комбинированной терапии. Пионерами такого подхода были американские онкологи Эмиль Фрей (1924‒2013), Эмиль Фрейрайх (1927‒2021) и Джеймс Холланд (1925‒2018), применившие в 1961 году схему комбинированной терапии VAMP, включавшую в себя использование винкристина, аметоптерина (метотрексата), 6-меркаптопурина и преднизолона для лечения острого лейкоза у детей. С появлением разнообразного арсенала химиотерапевтических агентов исследователи сосредоточились на выработке стратегии разделения пациентов по группам риска и применении интенсифицированных режимов с использованием различных комбинаций препаратов для определенных групп пациентов.
На сленге пациентов такой вид лечения называется «химия», независимо от того, что входит в схему лечения. И всем хорошо известны побочные эффекты («побочки») этой самой «химии»: выпадение волос (алопеция), аллергические реакции, проблемы с кожей и желудочно-кишечным трактом, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, а для некоторых препаратов – кардиотоксичность (повреждение сердечной мышцы), нефротоксичность (нарушение функций почек), нейротоксичность (головная боль, неврологические расстройства) и т. д. Когда человеку предстоит принимать новое лекарство, он обычно задает вопросы о безопасности и побочных эффектах. Врачи много объясняют, приводят примеры и статистику, но для некоторых пациентов побочные эффекты могут стать весомой причиной для отказа от терапии.
Стоит ли отказываться от терапии, зная, что лечение будет мучительным? Есть пациенты, которые сталкиваются с таким вопросом, особенно если болезнь диагностирована на поздней стадии. Недавно я посмотрел фильм «Во всё тяжкое» с Джонни Деппом: у его героя обнаруживают неоперабельный рак легких, он отказывается от терапии и живет на полную катушку. И это наводит на раздумья. Действительно, в онкологии есть такие заболевания, когда, взвесив все за и против, и пациент, и врач сходятся на том, что от лечения стоит отказаться. В таком случае может назначаться паллиативная терапия, то есть лекарства, которые улучшат качество жизни последних месяцев.
В гематологии же чаще всего болезни поддаются лечению: благодаря терапии удается улучшить качество жизни и заметно увеличить ее продолжительность. С заболеваниями крови можно сражаться в любой стадии их развития, и, если пациент спрашивает у меня совета, я всегда рекомендую лечение. Бывают совершенно фантастические случаи (и я рассказывал о них в этой книге), когда человек уже был готов опустить руки – а болезнь отступала и все заканчивалось хорошо. Про себя, по крайней мере, я могу сказать, что если заболею, то буду лечиться – и надеяться на выздоровление.
Вернемся же к побочным эффектам химиотерапии: связаны они с тем, что лекарство действует не только на болезнь, но и на нормально протекающие в организме процессы. По этому признаку лекарства можно поделить по избирательности. Избирательность в данном случае – это специфичность воздействия лечебной молекулы на процессы и реакции, лежащие в основе патологических изменений. Таргетная терапия с применением лекарств, направленных на конкретную молекулярную цель, является основой современной медицины. Чем выше избирательность препарата, тем меньше его способность влиять на здоровую часть организма
[127].
Препараты можно сравнить с человеком, пришедшим на завтрак по типу шведского стола. Гурман станет поедать только те блюда, которые выберет в ходе пристального изучения предложенного, и будет почти незаметен в ресторане гостиницы. Через некоторое время в зал ворвется обжора, который шумно накинется на еду и примется поглощать все без разбора. При этом он разольет по столу кофе, разбросает хлопья для завтрака и начнет громко нахваливать поваров. Разница между едоками будет очевидна всем окружающим, особенно официантам, которым предстоит разбираться с последствиями нападения на ничего не подозревающий стол с завтраком.
Так же и лекарства отличаются друг от друга. Одни действуют аккуратно и точно, а другие врываются в наш организм ураганом, выполняя свою задачу, но оставляя после себя заметные разрушения в виде побочных эффектов. Чем ниже избирательность лекарства, чем в большее число нормальных процессов оно способно вмешаться, тем опаснее препарат для организма. Использование «неразборчивых» медикаментов грозит более высоким риском осложнений.
По этой классификации химиопрепараты относятся к неаккуратным обжорам. Очень часто химиотерапевтические агенты назначаются не в монорежиме, а в комбинациях, что значительно повышает риск побочных эффектов. Эти лекарства не разбираются, где опухолевая клетка, а где здоровая. Итогом их применения становится нарушение митоза в здоровых клетках организма. Под раздачу попадают клетки с самыми высокими темпами деления, например кроветворные клетки и клеточные элементы крови – тромбоциты, лейкоциты, предшественники эритроцитов. По этой причине среди побочных эффектов некоторых химиопрепаратов, например, значатся кровотечения из-за недостатка тромбоцитов, подавление иммунитета из-за дефицита лейкоцитов и анемия (уменьшение количества эритроцитов).
Иногда вмешательство в патологические процессы сопровождается нарушениями нормально протекающих процессов, и для этого были разработаны лекарственные методы повышения переносимости противоопухолевых препаратов. Так, высокоэффективные противорвотные средства (блокаторы серотониновых 5-НТ3-рецепторов) позволяют уменьшить тошноту и рвоту, лекарственные препараты колониестимулирующих факторов – ускорить созревание нейтрофилов и снизить риск развития нейтропении. Однако полностью справиться с побочными эффектами пока не получается.
Несмотря на большое количество «побочек», различные комбинации химиопрепаратов до сих пор остаются одним из самых эффективных методов лечения гематологических заболеваний, позволяющим в большинстве случаев добиваться хороших ответов и значительного увеличения продолжительности жизни.
Применяют противоопухолевые средства только по назначению врача-онколога. В зависимости от особенностей заболевания и его течения, эффективности и переносимости химиотерапии может меняться схема назначения, дозы, вводиться сочетание с другими препаратами и т. д.
Глава 27
«Пули против рака» – ингибиторы протеинкиназ
По состоянию на сентябрь 2020 года FDA
[128], главным надзорным органом за оборотом лекарств в США, одобрено порядка 75 различных ингибиторов протеинкиназ для лечения огромного количества заболеваний. Внушительное достижение, если учесть, что первый препарат этого класса, иматиниб, был одобрен для лечения ХМЛ в 2001 году. И с каждым годом их количество продолжает увеличиваться
[129],
[130],
[131].
