Какую же цель атакуют антитела в случае опухолевых клеток? Антигены, находящиеся только на опухолевых клетках, называются опухоль-специфичными антигенами (tumor-specific antigen, TSA), а антигены, чей повышенный уровень отмечается в таких клетках, – опухоль-ассоциированными антигенами (tumor-associated antigen, TAA). Логично нацелить антитела как раз против таких антигенов.
Пожалуй, самый известный и широко применяемый препарат из этой группы в гематологии – ритуксимаб (ритуксан, мабтера). Это моноклональное антитело, связывающееся с белком CD20, который находится только на поверхности В-клеток. Он убивает зрелые В-лимфоциты, ведь в крови пациентов с болезнями лимфатической системы они представляют собой по большей части опухолевые клетки, но не вредит гемопоэтическим стволовым клеткам, которые не имеют антигена CD20 на своей поверхности. Избавляясь от В-лимфоцитов, мы даем организму шанс начать производить новые здоровые клетки, и уже через 12 месяцев уровень В-лимфоцитов полностью восстанавливается. Ритуксимаб позволил вывести лечение онкологических пациентов на качественно новый уровень: в 1997 году его одобрили для лечения B-клеточных неходжкинских лимфом. Ритуксимаб находится в перечне основных лекарственных средств ВОЗ, в списке наиболее важных лекарств, необходимых в базовой системе здравоохранения (WHO Model List of Essential Medicines).
Алемтузумаб (мабкэмпас, кэмпас) – гуманизированное моноклональное антитело к антигену CD52, вызывающее лизис (растворение) лимфоцитов, в котором только участки, связывающиеся с антигеном, имеют крысиное происхождение, а вся остальная часть молекулы – человеческое. После многочисленных исследований алемтузумаб был одобрен в 2001 году для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) – наиболее частого вида лейкоза у взрослых. Молекулы антигена CD52 покрывают 5 % всей клеточной поверхности зрелых лимфоцитов (и отсутствуют на поверхности стволовых), что объясняет высокую эффективность алемтузумаба в отношении ХЛЛ и Т-клеточных лимфом.
Но опухолевые клетки – непростая цель. В них часто происходят мутации, в том числе связанные с поверхностными антигенами, из-за чего часть клеток избегает воздействия моноклонального антитела. Главным достоинством моноклональных антител является их специфичность, но чем специфичнее антитело, тем больше шансов у опухолевых клеток ускользнуть от его внимания.
Однако опухолевую «крепость» можно не штурмовать, а просто осадить, перекрыв ей пути поступления пищи. Существуют антитела, способные заблокировать действие фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Они подавляют рост новых сосудов в опухоли, после чего она начнет гибнуть из-за недостатка поступающих питательных веществ.
Выше я уже писал, что настоящим прорывом стало использование моноклональных антител в качестве ингибиторов иммунных чекпоинтов. Иммунные чекпоинты – это рецепторы на клетках иммунной системы, а также некоторых нормальных клетках организма, взаимодействие с которыми помогает иммунным клеткам избирательно уничтожать чужеродные агенты, не затрагивая при этом клетки собственного организма.
В норме так и происходит, но, как оказалось, опухоли научились подавлять противоопухолевый иммунитет. Бесконтрольно размножающиеся клетки опухоли ставят «дымовую завесу», продуцируя молекулы, обманывающие рецепторы T-лимфоцитов, в результате чего последние перестают бороться со злокачественными клетками. Ингибиторы иммунных чекпоинтов блокируют ошибочное «узнавание» иммунными клетками опухолевых как своих, то есть рассеивают «дымовую завесу» опухолевых клеток, а также помогают взбодриться Т-лимфоцитам. Это позволяет иммунной системе «очнуться» и вновь начать идентифицировать раковые клетки как чужаков, нацеливая на них всю свою недюжинную мощь и уничтожая «диверсантов». Эти препараты отлично работают с такими видами рака, как меланома, рак легкого, и на сегодняшний день успешно применяются в лечении лимфомы Ходжкина.
Пока открыты два таких чекпоинт-ингибитора: цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA4) и PD-1 (PD – programmed death, то есть запрограммированная смерть). Названия устрашающие, что, впрочем, не помешало Джеймсу Эллисону собрать музыкальную группу и назвать ее в честь своего удостоенного Нобелевской премии открытия – The Checkpoints, она играет блюз, и у нее даже состоялся тур
[142].
В 2013 году журнал Science назвал иммунотерапию рака прорывом года, потому что ее внедрение революционизировало онкотерапию, позволив продлевать жизнь пациентов на поздних стадиях рака, не реагирующих ни на какое другое лечение
[143]. Журналист The New York Times Мэтт Риктел в своей книге «Элегантная защита»
[144] описывает случай, когда у больного с лимфомой Ходжкина за 10 дней после начала приема ниволумаба (ингибитора PD-1) рассосалась восьмикилограммовая опухоль.
C механизмом работы моноклональных антител мы ознакомились, давайте разберемся с их странными именами. До того как прийти в медицину, я наивно полагал, что все эти трудновыговариваемые названия лекарств придумываются из головы. Но нет, существуют специальные правила, действующие с 1953 года, для международных непатентованных наименований (так называемых генерических наименований), определяющие активные фармацевтические ингредиенты. Это позволяет специалистам понять, что фармацевтическое вещество принадлежит к группе препаратов, обладающих схожей фармакологической активностью.
В отношении номенклатуры моноклональных антител с 2008 по 2017 год действовали рекомендации ВОЗ, согласно которым генерическое наименование должно было содержать следующие элементы:
уникальный префикс, в случае ритуксимаба (Rituximab) это «ри/ri»;
аффикс, определяющий клиническую цель: «ту(м)/tu(m)» означает, что основное действие направлено на опухоль (tumor), «ли(м)/li(m)» – на иммунную систему и т. д.;
аффикс, характеризующий происхождение, в случае ритуксимаба (Rituximab) – это «кси/xi» (химерное, chimeric), «зу/zu» – гуманизированное, «у/u» – человеческое, «о/o» – мышиное;
