Во-вторых, изменения в геноме могут коснуться переключателей, контролирующих активность генов. После публикации работы Боба Хилла сотрудники лаборатории в Беркли попытались понять, участвовал ли переключатель гена Sonic hedgehog в эволюции конечностей. Они начали со змей – по той причине, что у них вовсе нет ног. Когда из генома змеи вырезали участок, содержащий этот переключатель, и встроили его в геном мыши, в конечностях мыши перестали формироваться пальцы. Со временем стало понятно, что у змей произошли мутации этого переключателя, в результате чего у них исчезли конечности. У змей совершенно нормальный белок Sonic hedgehog, поскольку у них нормальное сердце, спинной мозг и головной мозг. Изменение переключателя, действующего в конечностях, привело к изменению активности гена только в конечностях.
Этот генетический трюк позволяет понять общие механизмы революций в эволюции. Как показывают результаты исследований последних полутора десятков лет, оказывается, за эволюцией таких разнообразных органов и признаков позвоночных и беспозвоночных животных, как череп, конечности, плавники, крылья, форма тела червей и многое другое, стоят изменения переключателей, контролирующих активность генов. Постепенно выясняется, что эволюционные преобразования в меньшей степени связаны с изменением самих генов, чем с изменением времени и места их активности в процессе развития.
Генетик из Стэнфордского университета Дэвид Кингсли почти двадцать лет изучал трехиглых колюшек – мелких рыб, обитающих в морях и пресных водоемах по всему миру. Колюшки бывают очень разными: у одних четыре плавника, у других два, кроме того, они различаются окраской и формой тела. Благодаря такому разнообразию колюшки – прекрасная модель, на которой можно изучать, как генетические изменения приводят к отличиям одних рыб от других. Используя геномные технологии, Кингсли смог обнаружить участки ДНК, отвечающие за большинство этих вариаций. Фактически все эти участки – переключатели, контролирующие активность генов. У рыб с двумя плавниками есть ген с очень сильно измененной активностью, который ингибирует активность другого гена, необходимого для формирования хвостового плавника. Кингсли показал, что это изменение связано не с самим геном, а с переключателем, контролирующим его активность. Догадайтесь, что произошло, когда он взял переключатель от рыбы с четырьмя плавниками и встроил его в геном рыбы, имеющей лишь два плавника? Он восстановил хвостовые плавники, произведя мутанта с четырьмя плавниками от родителей с двумя.
Теперь у нас есть технология, позволяющая просканировать весь геном в поисках конкретных генов и их регуляторных последовательностей. Регуляторные последовательности разбросаны повсюду: одни находятся поблизости от генов, другие могут быть далеко, как в случае Sonic hedgehog. Активность одних генов находится под влиянием нескольких регуляторных последовательностей, активность других подчиняется лишь одной. Но вне зависимости от того, сколько этих регуляторных последовательностей и где они находятся по отношению к генам, в молекулярном механизме их действия есть определенная элегантность и даже волшебство.
Новые микроскопы, с помощью которых можно разглядеть молекулы ДНК, также позволяют наблюдать, что происходит при включении и выключении генов.
При активации гена на молекулярном уровне разыгрывается подвижная игра. Неактивные участки генома плотной спиралью обернуты вокруг других молекул и упакованы внутри ядра. Эти участки “выключены” и сравнительно инертны. Прежде чем участок ДНК активируется, он должен развернуться и раскрыться, чтобы появилась возможность синтезировать белок.
Но это только первые шаги в хореографической постановке с включением и выключением генов. Чтобы ген стал активным, его переключатель должен прийти во взаимодействие с другими молекулами и связаться с прилежащей к гену областью ДНК. После этого на основе гена начинает синтезироваться белок. Для активации Sonic hedgehog его переключателю нужно преодолеть очень большое расстояние. Вот основные фигуры танца, исполняемого при активации гена: участок генома раскрывается, высвобождая ген и его регуляторную последовательность, отдельные части взаимодействуют друг с другом, синтезируется белок. Так происходит синтез всех белков во всех клетках.
Двухметровая последовательность ДНК скручена так, что становится не больше булавочной головки. Только представьте себе, как эта структура открывается и закрывается за микросекунды, извиваясь и закручиваясь таким образом, что каждую секунду происходит активация тысяч генов. От момента зачатия и на всем протяжении нашей жизни гены непрерывно включаются и выключаются. Мы начинаем существование в виде единственной клетки. Со временем число клеток растет, и активируются целые шеренги генов, контролирующих поведение клеток и формирование тканей и органов нашего тела. Когда я пишу книгу, а вы ее читаете, происходит активация генов во всех четырех триллионах наших клеток. ДНК обладает возможностями мощнейшего суперкомпьютера. С помощью заключенного в ней кода и распределенных в геноме регуляторных участков на основе сравнительно небольшого набора из 20 тысяч генов создаются сложные тела червей, мух и людей и поддерживаются их жизненные функции. Эволюция всех организмов на Земле основана на изменениях этого невероятно сложного и подвижного механизма. Наша постоянно закручивающаяся, раскручивающаяся и разворачивающаяся ДНК – мастер акробатических номеров и дирижер развития и эволюции.
Эта новая наука связана с историей Мэри-Клэр Кинг, которая 40 лет назад боролась за то, чтобы найти различия между белками человека и шимпанзе. Они с Алланом Вильсоном предсказали роль генетических переключателей в заголовке вышедшей в 1975 году статьи “Двухуровневая эволюция человека и шимпанзе”. Один уровень – это гены, второй – механизм контроля времени и места активации генов. Главные различия между человеком и шимпанзе заключаются не в структуре генов и белков, а в переключателях, которые регулируют их работу в процессе развития. В таком аспекте пропасть между столь разными существами, как человек и шимпанзе или черви и рыбы, на генетическом уровне становится менее существенной. Если какой-то белок контролирует временные рамки или характер процесса эмбрионального развития, изменение времени и места активности этого белка может в значительной степени сказаться на строении тела взрослой особи.
Изменения переключателей, контролирующих активность генов, влияют на развитие эмбрионов и эволюцию бесконечным числом способов. Например, если белки, контролирующие развитие головного мозга, активны дольше или в разных местах, это может приводить к развитию более крупного и более сложного мозга. Настройка активности генов может приводить к появлению совершенно новых типов клеток, тканей и, как мы увидим далее, новых типов тел.
Глава 4
Прекрасные монстры
В рассуждениях об устройстве природы монстры занимали важное место. В додарвиновскую эпоху слово “монстр” имело почти технический смысл. Натурфилософы и анатомы даже изобрели классификацию для описания двухголовых коз, многоногих лягушек и сросшихся близнецов. В XVI веке многие думали, что эти деформации являются результатом избытка семени в момент зачатия или плодом беспокойных мыслей беременной женщины.
