Рассмотрим в качестве примера бросание монеты. Теоретически орел и решка могут выпасть с одинаковой вероятностью, но это не означает, что при 10 бросках 5 раз выпадет решка и 5 – орел. Орел может выпасть 1 раз, а решка – 9, или же наоборот. Но при 10 000 бросков вероятности уже распределятся практически поровну. В бесконечном количестве бросков вероятность выпадения орла или решки будет стремиться к 50 %. Это статистическая закономерность.
Статистические закономерности позволяют нам строить прогнозы, потому что они обладают таким свойством, как устойчивость или стабильность, то есть сохраняются неизменными в течение длительного периода времени. Наличие статистических закономерностей и их устойчивость делают возможным распространять результаты клинических исследований на всю человеческую популяцию. Но убедительные результаты могут быть получены только при большом количестве участников, хотя бы в несколько сотен. Исследование, в котором участвует 30 или 50 человек, никаких статистических закономерностей не выявит. Количество участников определяет качество результатов.
Закон больших чисел «внедрился» в медицину только во второй половине ХХ века. До тех пор в клинических исследованиях счет участникам шел на единицы или же на десятки, но не более того. Возьмите монету, сделайте пять серий по двадцать бросков и сравните результаты. Они будут сильно различаться… Поэтому данные, полученные в «малолюдных» исследованиях, при всей своей убедительности убедительными считаться не могут. Именно по этой причине в наше время результаты многих исследований прошлых лет пересматриваются с точки зрения доказательной медицины. Без большого количества участников закономерности выявлять невозможно.
Исключением из правила «чем больше, тем убедительнее» служат исследования, посвященные изучению редко встречающихся заболеваний и способам их лечения. Такие заболевания называются орфанными, возможно, вам уже доводилось встречать это слово. При уровне распространенности заболевания 1 из 200 000 клинических исследований с 50–70 участниками будет пределом возможностей. Как говорится, выше головы не прыгнешь. Но в таких случаях правила доказательной медицины требуют, во-первых, как можно тщательнее организовывать исследование, чтобы свести к минимуму действие случайных факторов, а во-вторых, с осторожностью относиться к полученным результатам.
ПОСТСКРИПТУМ. Статистика – великая наука и замечательный инструмент, но этим инструментом нужно уметь правильно пользоваться.
Глава двенадцатая
Нюансы рандомизации
Если в наше непростое время чему-то и можно верить (в отношении эффективности лекарственных препаратов и способов лечения), так это рандомизированному контролируемому испытанию, причем двойному слепому.
Рандомизация и контроль тесно связаны между собой.
Контролируемость исследования подразумевает наличие контрольной группы, на которую не оказывается исследуемое воздействие. Если исследуется лекарственный препарат, то контрольная группа получает плацебо. Если исследуется аппарат для физиотерапевтического лечения, то в случае с контрольной группой его могут просто не включать или же не переключать в рабочий режим при выполнении всех положенных манипуляций…
Пытливые умы сейчас спросят – а как проводится контроль при исследовании методов хирургических операций? Они же тоже должны исследоваться, верно? Или у хирургов свои особые правила, и доказательная медицина им не указ?
Указ, указ. Доказательная медицина касается всего-всего-всего. Для лечения и обследования нужно использовать только средства и способы с подтвержденной эффективностью, все прочее должно исключаться. Способы хирургических операций исследуются точно так же, как и лекарственные препараты. В основных группах операции проводятся в полном объеме, а в контрольных ограничиваются имитацией, грубо говоря – делают разрез, а затем зашивают его, не проводя никаких иных действий. И знали бы вы, сколько людей испытывают огромное облегчение, освободившись от камней в желчном пузыре, которые на самом деле остались при них…
Рандомизация – это метод случайного выбора, при котором распределение участников исследования по группам (и вообще любое распределение или отбор) осуществляется бессистемно и носит абсолютно случайный характер.
Были времена, когда о рандомизации никто из исследователей не задумывался, а участников по группам распределяли организаторы эксперимента. С научным наследием этих времен сейчас приходится разбираться, отделяя зерна от плевел. Слишком уж велик соблазн воздействовать на результаты исследования посредством «правильного» отбора – в основную группу направить тех, у кого больше шансов на получение желаемого результата, а в контрольную – тех, на чьем фоне желаемый результат проявится с наибольшей контрастностью.
Можно поддаться соблазну намеренно, то есть заранее запланировать фальсификацию результатов исследования, но можно осуществить предвзятый отбор и неосознанно. Экспериментатору может казаться, что он распределяет участников по группам в случайном порядке, а на самом деле – совсем не в случайном, только сам этого до конца не понимает. Нередко в отбор вмешивается гуманизм. Понимая, что члены контрольной группы будут получать «пустышку», экспериментатор может отбирать в нее тех, кто меньше нуждается в лечении данным препаратом, а в основную группу соответственно тех, кому это лечение ну просто жизненно необходимо. При таком раскладе результаты исследования могут искажаться не в лучшую, а в худшую сторону. Но любое искажение есть зло, с которым нужно бороться. На результатах отбора может отразиться и такой субъективный фактор, как характер отношений между экспериментатором и участниками исследований. Например, при сомнениях в безопасности исследуемого препарата экспериментатор станет неосознанно отбирать в контрольную группу более симпатичных ему людей. А в том случае, когда экспериментатор заранее уверен в эффективности и безопасности, симпатичные люди попадут в исследуемую группу. Худшие расклады, то есть наиболее предвзятый отбор, отмечаются в тех случаях, когда исследование нового способа лечения проводит его создатель и он же занимается отбором и распределением. Тут уж, как говорится, к гадалке ходить не нужно для того, чтоб заподозрить неладное.
Отбор участников клинического исследования – дело трудоемкое. Это вам не колоду карт по мастям разложить. Каждый кандидат в участники исследования должен пройти контрольное обследование для того, чтобы подтвердить свою пригодность, свое соответствие установленным критериям. Порой это обследование бывает весьма трудоемким. После того как соответствие подтверждено, кандидата информируют об исследовании и спрашивают, согласен ли он в нем участвовать. Правила требуют предоставлять кандидатам полную информацию, в частности – сообщать о том, что вместо исследуемого препарата они могут получать плацебо. Многие кандидаты, услышав об этом, говорят, что они дадут согласие только в том случае, если им гарантируют полноценное лечение исследуемым препаратом… Поставьте себя на место врача, производящего отбор. На кандидата потрачено энное количество времени и сил, да и количество кандидатов может быть ограниченным, ведь далеко не все пациенты горят желанием участвовать в исследованиях «чего-то там нового». А этот кандидат, который сидит напротив, положительно относится к исследованию, подходит по всем статьям и просит только об одном – чтобы ему не давали «пустышку». Жаль упускать такого хорошего участника, пусть идет в основную группу… Ситуация может быть и противоположной. Кандидат согласен на участие лишь в том случае, если ему будут давать плацебо… Вообще-то, кандидатов, пытающихся ставить условия, положено сразу же отсеивать, но разные ведь бывают ситуации. Например, фармацевтическая фирма заказала кафедре крупное исследование, которое будет очень хорошо оплачено, но поставило условие – нужно приступить к делу через две недели, иначе предложение будет отозвано. А участники набираются туго… Ну, вы понимаете.
