Это называется: «Пошли по грибы, а нашли бриллиант». Вместо очередного противоишемического препарата, которых и без того имелось предостаточно, американская фармацевтическая компания Pfizer получила уникальный препарат для улучшения эрекции и заработала на нем на два порядка больше того, что могла бы заработать на противоишемическом средстве (и, кстати говоря, продолжает зарабатывать). Но такие удачи случаются очень редко. Чаще происходит обратное – старались-старались, но ничего не получили.
Давайте познакомимся с процессом создания новых лекарственных препаратов поближе. Представим, что мы имеем мишень, молекулу, на которую нужно воздействовать, и несколько десятков, сотен или тысяч «кандидатов в препараты» – веществ, которые, по нашим предположениям, могут взаимодействовать с этой мишенью так, как нам хотелось бы.
Первые исследования проводятся «в пробирках», но на самом деле это особые тестовые ячейки, в которых находятся мишени. К мишеням добавляют кандидатов и смотрят, в каких ячейках произойдут реакции. Кандидаты, доказавшие свою активность, переходят на следующий этап, а все неудачники выбывают из исследования.
Активных кандидатов продолжают испытывать «в пробирке» (и параллельно изучать) до тех пор, пока не останется несколько «чемпионов», самых сильных, самых быстрых, самых стойких. С чемпионами проводят серию индивидуальных тренировок (по-научному этот процесс называется оптимизацией). Разработчики стараются усилить полезное действие чемпионов и уменьшить нежелательные эффекты. Пока еще все делается «в пробирке». Помимо действия на нужную мишень исследуется взаимодействие с другими потенциальными мишенями, что есть в организме. Если ваше воображение рисует прельстительные картины вдохновенного творчества в химических лабораториях, то знайте, что с нудной рутиной реальности эти картины ничего общего не имеют – сплошная скука, тысячекратные повторения одних и тех же действий. Улучшения касаются не только биологических свойств. Препарат, которому суждено попасть в серийное производство, должен быть как можно более стойким и как можно более удобным и дешевым в производстве. Об этом нужно думать с самого начала, когда дело дойдет до клинических исследований будет поздно пить боржоми.
Когда «в пробирке» сделано все, что было возможно сделать, наступает черед экспериментов с участием лабораторных животных. До этих этапов доходят единицы, так что дальше можно говорить о препарате в единственном числе.
Можно ли обойтись без экспериментов на животных при создании новых лекарств? Многие уверены, что можно, но ученые не хотят этого делать, потому что работать с животными им проще, чем создавать сложные виртуальные модели и производить множество дополнительных экспериментов «в пробирке». На самом деле это не так.
Пока препарат не будет введен в живой организм, никто не сможет в полной мере оценить его действие. В пробирках реакции могут происходить замечательно, а в организме все пойдет совсем не так, как ожидалось. Это раз
[97].
Не только препарат действует на организм, но и организм в свою очередь действует на препарат. В пробирке препарат мог долго сохранять свою активность, а при попадании в организм сразу же разрушился… Или же потерял какую-то важную часть молекулы… Или, наоборот, присоединил к своей молекуле какую-то другую и стал неактивным… Или вообще караул – в процессе своего обмена в организме потенциально полезный препарат превратился в токсичное соединение… Предсказать то, что будет происходить с препаратом в организме, невозможно, потому что для точного прогноза нужны исчерпывающие знания. А у нас этих знаний, что называется, кот наплакал (и простите автору, если он кого огорчил). Также недостаток знаний не позволяет создавать полноценные виртуальные модели, которые могли бы заменить лабораторных животных. Это два.
Дозировки можно определить только опытным путем, на живых организмах. Это три.
Можно ли обойтись без экспериментов на животных при создании новых лекарств?
Можно! Если заменить их людьми. Вы к этому готовы?
Изучение лечебного эффекта на лабораторных животных предоставляет определенные трудности. Одни заболевания, такие, например, как сахарный диабет или нарушение мозгового кровообращения, можно смоделировать без проблем. А некоторые заболевания у животных вызвать невозможно, приходится моделировать какие-то похожие ситуации. Человек – венец творения, и его организм очень сильно отличается от организмов других представителей класса млекопитающие. Если вы думаете, что мы сильно похожи на обезьян, то ошибаетесь. Какое-то внешнее сходство, конечно же, есть, но вот физиология настолько разная, что ни одна обезьяна, в том числе и наши ближайшие родственники шимпанзе, не может заменить в исследованиях человека. Поэтому, после того как эксперименты с участием животных показывают относительную безопасность препарата, переходят к экспериментам с участием людей. Эти эксперименты называются клиническими исследованиями, а все, что было раньше, относится к доклиническим исследованиям. Клиника начинается с человека.
Клинические исследования новых лекарственных препаратов принято разделять на фазы, которые обозначаются римскими цифрами. Всего фаз четыре.
Эксперименты с участием людей – дело ответственное. Во всех цивилизованных странах на такие эксперименты нужно получать разрешение контролирующих органов. Для получения такого разрешения нужно представлять результаты экспериментов на животных, подтверждающие эффективность препарата и отсутствие у него токсического
[98], канцерогенного или какого-то еще нежелательного действия, в том числе и тератогенного (нарушение эмбрионального развития). На тератогенность начали в обязательном порядке обращать внимание после трагедии с талидомидом, успокаивающим и снотворным препаратом, разработанным западногерманской фармацевтической компанией Chemie Grünenthal и поступившим в продажу в 1957 году. Спустя четыре года выяснилось, что талиомид вызывает серьезные нарушения внутриутробного развития. Жертвами талидомида стало 8 000–12 000 детей (разные подсчеты дают разные результаты) с врожденными уродствами, обусловленными тем, что их матери принимали этот препарат в период беременности. Примечательно, что когда постфактум ученые проверили действие талиомида на беременных мышах, то не получили никакого тератогенного эффекта. Разные биологические виды, разная физиология, разный обмен веществ… Но тем не менее в наше время новые лекарственные препараты принято испытывать на беременных лабораторных животных.
Клинические исследования фазы I проводятся для изучения действия препарата на организм человека. В исследованиях фазы I обычно участвуют здоровые люди, нанимаемые за плату на добровольной основе. Если препарат обладает высокой токсичностью, то вместо здоровых людей в исследовании могут участвовать пациенты с соответствующими заболеваниями. Такое происходит, например, при испытаниях химиотерапевтических препаратов, подавляющих развитие опухолей. Эти препараты высокотоксичны, но иначе и быть не может, ведь им приходится подавлять активное развитие опухолевых клеток.
