Фаза I – самая опасная фаза клинического исследования нового препарата. По сути это игра в рулетку. Никто не может предсказать, как именно данное вещество подействует на организм человека. Известны случаи, когда введение препарата приводило к смерти или тяжелым последствиям.
Цели исследований фазы I следующие:
– выявление действия препарата на системы организма человека (фармакодинамика);
– определение содержания препарата в крови, механизмов всасывания, распределения, обмена и выведения после попадания в организм (фармакокинетика);
– оценка токсичности;
– определение дозировок;
– разработка оптимальной лекарственной формы препарата (после того, как свойства препарата изучены, нужно определиться с тем, как он будет поступать в организм – через пищеварительный тракт или инъекционно, первый способ предпочтительнее из-за своего удобства).
Фаза I может длиться от 3–4 недель до 1 года. Количество участников варьируется от 20 до 100. Исследования фазы I могут быть открытыми, когда всем известно, что именно принимает пациент, или слепыми, контролируемыми или неконтролируемыми, а также рандомизированными. Но наличие контроля и ослепления не обязательно. Что же касается рандомизации, то ее не всегда можно провести. Не так уж и много добровольцев горит желанием заработать на продаже собственного здоровья с риском летального исхода или инвалидизации.
Значительное количество исследуемых препаратов не проходит дальше фазы I. Проверка производится дотошная, и все сомнения толкуются не в пользу препарата, поскольку лучше прекратить исследование сейчас, нежели потратить в тридцать раз больше денег на доведение препарата до стадии продаж, а затем разориться на судебных исках. На следующий этап испытаний проходят только те препараты, которые являются абсолютным совершенством, то есть отвечают всем предъявляемым к ним требованиям.
И вот тут-то, когда до победы, казалось бы, рукой подать, начинается самое интересное и самое непредсказуемое…
Итак, произошел «сдвиг по фазе» – исследование перешло в фазу II. Что изменилось?
В первую очередь изменились цели.
Исследования фазы II должны дать ответ на вопрос: можно ли использовать этот препарат в лечебных целях? Лекарство это или «пустышка»?
Исследования фазы II более масштабны и длительны, чем исследования фазы I. В них обычно участвует от 100 до 500 человек – пациентов с заболеванием, для лечения которого предназначается исследуемый препарат. Чем больше выборка пациентов, тем больше мощность теста
[99].
Групп формируется много, поскольку на этой стадии определяют оптимальные схемы лечения, для чего приходится использовать разные дозировки. Наличие контрольной группы обязательно, двойное ослепление и рандомизация тоже практически обязательны, иначе при регистрации лекарственного препарата контролирующие органы могут признать исследование некачественным и вся десятилетняя работа (а именно столько в среднем проходит от начала создания препарата до его поступления в продажу) окажется напрасной.
Оценивается не только эффективность, но и переносимость нового препарата. Эти характеристики сравнивают уже используемым активным препаратом, который является критериальным стандартом в терапии данного заболевания. Для того чтобы продаваться, препарат должен быть конкурентоспособным, должен обладать какими-то преимуществами перед уже существующими аналогами.
Очень часто оказывается, что реальная эффективность препарата близка к нулю… Самодеятельный коллектив врачей-исследователей исполняет на медицинских инструментах «Гуд-бай, беби» и переходит к другому препарату.
Опередили конкуренты, уже подавшие заявку на регистрацию такого же препарата? Гуд-бай, беби!
При длительном приеме препарата количество побочных действий резко возрастает? Гуд-бай, беби!
Сделать хотели грозу, а получили козу? (Вместо улучшения кровоснабжения сердечной мышцы препарат вызывает качественную эрекцию). Гуд-бай, беби! Дальше будет совершенно другое исследование.
Список сюрпризов можете продолжить самостоятельно. И что бы вы ни придумали (за исключением таких изысков, как, например, падение метеорита на клинику, в которой проводится исследование), все это может иметь место в действительности. Сюрпризы бывают самыми разными.
Но если повезет, и исследуемый препарат оправдает все возложенные на него надежды, то произойдет следующий «сдвиг по фазе» и начнется клиническое испытание фазы III.
«Стоп! – скажут сейчас некоторые читатели. – Если препарат оправдал надежды, если подтвердились его эффективность и безопасность, то зачем нужна еще одна серия исследований?»
Для страховки. Дело-то серьезное, и лучше проверить действие препарата на большой и разнообразной по своему составу группе пациентов, прежде чем запускать его в производство. В клиническом испытании III фазы участвует в несколько раз больше человек, чем на предыдущем этапе, и в идеале это исследование должно быть многоцентровым. Само собой – контролируемым, двойным слепым, рандомизированным. Сюрпризов на этом этапе бывает гораздо меньше, чем на предыдущем, но зато любая неудача воспринимается гораздо болезненнее, ведь испытания III фазы – наиболее дорогостоящий этап исследования нового препарата. Но тем не менее в США, где правила регистрации очень строгие, на этом этапе отсеивается в среднем 70 % препаратов. В других странах этот показатель варьируется от 30 до 50 %. Большая отбраковка клинических исследований на этом этапе показывает его важность и доказывает его нужность.
Вот парочка свежих примеров (при желании можно и сотню привести, но какой в том смысл?).
В 2016 году результаты III фазы клинического исследования с участием 2129 человек вынудили американскую фармацевтическую компанию Eli Lilly отказаться от намерения зарегистрировать препарат соланезумаб, предназначавшийся для лечения болезни Альцгеймера. Соланезумаб хорошо зарекомендовал себя в исследованиях фазы II, а на следующем этапе продемонстрировал отсутствие эффекта. Как так могло произойти? Без Шерлока Холмса эту загадку не разгадать, но на ум почему-то приходит словосочетание «человеческий фактор».
В 2017 году другая американская фармацевтическая компания Seattle Genetics свернула клинические исследования фазы III препарата вадастуксимаба талирина, предназначавшегося для лечения острого миелоидного лейкоза в качестве основного средства. На предыдущем этапе препарат показал высокую эффективность (достижение полной ремиссии у 70 % взрослых пациентов), но в фазе III обнаружилось его высокое гепатотоксическое
[100] действие – четверо участников основной группы умерли вследствие «отказа» печени, а еще у шестерых выявилось ее тяжелое поражение.
