То есть вот придумали учёные какую-то молекулу, которая может что-то лечить. Но мы ведь помним, что врачи всегда имеют дело с рисками. Нужно проверить, не убивает ли наша молекула помимо болезни то, что нам жизненно необходимо. Например, взять химиотерапию рака. Безусловно, это необходимая вещь, без которой множество пациентов по всему миру гибло от онкологических заболеваний. Однако химиотерапия – это яд. Упомянутый в самом начале книги талидомид сейчас применяется в терапии онкологических заболеваний, а ведь в своё время он причинил так много вреда. Но в некоторых случаях возможная польза от его применения значительно превышает возможные риски.
Иногда бывает наоборот. Придуманная учёными молекула просто замечательная. Прекрасно справляется с необходимой болячкой, но по пути разрушает кучу всего другого. Или, например, подходит для профилактики заболевания только в том случае, когда риск его возникновения уж очень высок. Именно поэтому необходимо проверять лекарства на безопасность. Но при всём этом чётко определить критерии безопасности и критерии эффективности общие для всех препаратов не представляется возможным: для каждого отдельного вещества они будут разными и сильно зависеть от того заболевания, с которым это вещество призвано бороться.
При этом даже непонятно, как определить это соотношение риска осложнений с возможной пользой. Если очень грубо, то можно представить такую ситуацию: существует вероятность в 20 %, что пациент излечится от заболевания, но при этом в 50 % случаев у пациентов на этой схеме лечения наблюдаются серьёзные осложнения, ещё половина которых заканчивается летальным исходом. Как сделать верный выбор в такой ситуации, невозможно стандартизировать на этапе производства. Более того, гарантировать эффективность и безопасность субстанции за счёт предъявления к готовому лекарству каких-то пусть даже самых строгих требований просто-напросто невозможно, так как безопасность и эффективность должны определяться вообще на всех этапах проверок.
Что это за проверки такие? Мы знаем о доклинических и клинических испытаниях, о том, что доклинические испытания проводят на клеточных культурах и животных, а в клинических уже привлекают людей. В случае фармацевтических исследований принято делить исследования на так называемые фазы. Фазы клинических исследований – это своего рода этапы. В рамках каждого из исследований учёные проводят эксперименты, вмешиваясь каким-либо образом в патологический процесс и пытаясь найти обоснование для того, чтобы применять биологически активное вещество – возможное будущее лекарство.
Доклинические исследования, приводящиеся in vitro и in vivo, призваны показать не только то, насколько эффективен и безопасен будущий препарат, но и данные о его токсичности, фармакокинетике и фармакодинамике.
• Фармакокинетика изучает то, что происходит с веществом после того, как оно попадает в организм: как быстро всасывается, когда достигается максимальная концентрация, с чем связывается и взаимодействует при всём при этом, через сколько выводится, с чем выводится, какие факторы влияют на все эти процессы. То есть фармакокинетика изучает путь вещества в организме. Именно к фармакокинетическим параметрам относится такой показатель, как период полувыведения Т1/2. По сути этот показатель означает время, через которое в плазме крови останется вдвое уменьшенная концентрация вещества.
• Фармакодинамику интересует механизм действия вещества на организм и то, какой эффект мы в итоге будем наблюдать, а также как долго и насколько выраженно. Таким образом, фармакодинамика изучает то, как вещество действует на организм.
Все эти тесты позволяют определить необходимые дозировки для будущих этапов исследований (если они, конечно, состоятся), а также оценить, имеет ли вещество какие-то перспективы. Если принято положительное решение, выбраны необходимые дозировки и определено то, каким образом вещество может воздействовать на человека, начинается следующий этап исследований. Также нужно отметить, что для проведения любых исследований с участием человека необходимо сначала получить согласие пациента на проведение вмешательства, то есть пациент должен подписать информированное согласие. Примерно такое просят подписать в больницах и поликлиниках при проведении каких-либо исследований, особенно если процедура инвазивная.
Обычно на слуху оказываются три фазы клинических исследований: I, II и III. Однако на самом деле есть ещё фазы 0 и IV. Обсудим их все по порядку.
Фаза 0 – это не особо обязательный этап исследований, предварительная проба пера. Задача таких исследований – ускорение разработки перспективных препаратов. Это происходит за счёт того, что выборки в таких исследованиях очень маленькие, обычно до 15 человек. Исследования фазы 0 помогают очень рано понять, ведёт ли себя вещество в организме человека так, как ожидают исследователи. Обычно испытуемым вводят не целую дозу, а так называемую субтерапевтическую, то есть меньшую. Это помогает собрать больше предварительных данных об исследуемом веществе и даже как-то скорректировать план дальнейших исследований. Следует отметить, что никакой речи о проверке безопасности и эффективности тут речи не идёт. Это связано, например, с тем, что невозможно установить, будет ли лекарство эффективно и безопасно при испытании с участием гораздо большей выборки людей. К тому же дозировка слишком мала, чтобы можно было делать какие-то умозаключения. Однако если вещество ведёт себя не так, как ожидалось, учёные, вероятнее всего, проведут дополнительные доклинические исследования, прежде чем принять решение о продолжении исследований с участием людей. Например, вещество может оказаться для людей куда более токсичным и просто небезопасным. Да, несмотря на то, что исследование фазы 0 не даёт понимания о безопасности в целом, в случае заведомо негативного эффекта будет сделан вывод о недостаточной безопасности вещества.
Затем следует фаза I. Если фаза 0 являлась, в принципе, необязательной, то фазу I нельзя обойти. Это самый первый настоящий этап тестирования вещества в исследованиях с участием людей. Вот тут как раз и проверяются безопасность и эффективность. Записываются все побочные эффекты, ведётся подбор лучших доз. Как определяют то, насколько безопасен препарат? Тут как раз всё просто: по неблагоприятным побочным явлениям. При этом замечу, что неблагоприятное явление далеко не всегда может быть связано с проводимым лечением. К неблагоприятным событиям относят вообще все неблагоприятные явления, так или иначе сказывающиеся на жизни и здоровье пациента, которые происходят в течение исследования. В задачу исследователя в то же время входит определение тех явлений, которые связаны с лечением. Например, при исследовании препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний может оцениваться параметр «смертность», однако пациенты могут умирать вообще от других причин, например от онкологических. Исследователь должен проверить, не могло ли проводимое лечение как-то вызвать смерть пациента.
Зачастую фармкомпании обращаются в контрактные исследовательские организации (contract research organization), которые проводят испытания от имени фармкомпаний. Контрактные исследовательские организации налаживают связь с врачами и исследовательскими центрами, в качестве которых, как правило, выступают больницы. За всеми пациентами постоянно наблюдают. Часто в исследованиях можно встретить так называемый период подготовки. На этом этапе пациентов проверяют и сканируют всевозможными способами. Затем следует период непосредственно терапии.
