Также во многих исследованиях заложен так называемый период follow-up, по сути – период дальнейшего наблюдения. Этот период следует уже после того, как приём исследуемого вещества прекратился. В это время пациентов вновь проверяют с ног до головы и очень пристально наблюдают за любыми изменениями в их состоянии. Такие периоды необходимы, например, в случае, когда у вещества сложный метаболизм или долгий период полувыведения. Пусть наше лекарство выводится, скажем, три дня. Если закончить исследование сразу с приёмом последней таблетки, то ещё три дня у пациента в организме будет оставаться достаточное количество вещества, чтобы вызвать какой-либо побочный эффект. Однако если исследователь не будет наблюдать за пациентом в это время, то и побочный эффект все пропустят. А ведь эта информация очень важна! Чтобы полностью пронаблюдать, как пациент отреагирует на отмену препарата, на изменение его концентрации в организме и прочее-прочее, обычно ждут несколько периодов полувыведения, чтобы концентрация вещества в организме точно снизилась до минимальной.
Таким образом, в исследованиях фазы I обязательно изучается безопасность вещества, а также проводится определение возможного диапазона терапевтических доз для человека. Может быть выбрано несколько дозировок, которые будут проверяться на дальнейших этапах. Однако вдобавок ко всему прочему не всех пациентов могут включить в исследование. Существуют так называемые критерии включения, критерии невключения и критерии исключения. К критериям включения относят все те условия, которым обязательно должны соответствовать все участники исследования. Например, это могут быть исключительно мужчины, исключительно в возрасте от 25 до 35 лет и без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Важно отметить, что участник исследования должен соответствовать ВСЕМ критериям включения.
Критерии невключения «работают» иначе. Достаточно соответствия одному из них – и всё, пациента не могут включить в исследование. Похожим образом действуют и критерии исключения. В наше гипотетическое исследование мы включали только мужчин от 25 до 35 лет без сердечно-сосудистых заболеваний. Однако может так случиться, что во время проведения исследования у пациента разовьётся какая-нибудь неприятная сердечная болезнь. Тогда исследователю придётся исключить этого пациента из исследования.
Одной из основных задач исследований фазы I является определение максимальной дозировки препарата, которую может принять человек без серьёзных последствий для здоровья. Именно поэтому так важен постоянный медицинский контроль над ситуацией со стороны врача или другого медицинского специалиста. Доклинические исследования, конечно, могут дать некоторую информацию о дозировке, однако эти исследования проводятся на животных и не могут предоставить полной картины. Исследования же фазы 0 вообще могут не дать никакой информации, так как дозировки в них другие. Также на фазе I может проверяться, какой из способов приёма лекарства будет наиболее безопасным: перорально, внутривенно, внутримышечно, может, местно? Как правило, исследования фазы I также можно разделить на пару подэтапов. Обычно в них тестируют разные дозировки, выборки пациентов весьма скромные. По оценкам FDA, около 70 % препаратов проходят это фазу и двигаются дальше.
После следует фаза II. Всё вышеперечисленное о периодах исследования, критериях и привлечении сторонних контрактных компаний будет вполне справедливо и для исследований этой фазы. К моменту проведения исследований фазы II диапазон доз препарата уже определён, поэтому целью исследований обычно является проверка того, обладает ли вещество необходимой (или вообще любой) активностью. Размеры выборок в этой фазе возрастают: если в исследованиях фазы I они меньше 100 (а иногда – значительно меньше), то в фазе II могут колебаться в районе нескольких сотен. Значительно большее количество участников в исследовании означает большую достоверность результатов. Если и обнаруживаются какие-то проблемы с производством лекарства, то чаще всего это происходит именно на этом этапе. Исследования этой фазы также можно разделить на фазу IIA и фазу IIB. По оценкам FDA, около 33 % всех препаратов проходят эту фазу.
Затем следует фаза III. На этом этапе уже накоплено достаточно данных об исследуемом препарате, поэтому происходит мониторинг побочных явлений и эффективности, часто лекарство проверяют в реальной клинической практике. Это проще всего делать с помощью рандомизированных контролируемых многоцентровых исследованиях, при этом число участников в таких исследованиях достигает нескольких тысяч пациентов. Проведение таких исследований обычно связано с большими финансовыми затратами, но именно они являются наиболее показательными и убедительными в научном мире, своего рода золотым стандартом исследований. Давайте разберёмся, что означает каждое из этих слов.
На нашей пирамиде доказательности рандомизированные исследования стоят довольно высоко, и это неслучайно. Рандомизация подразумевает, что все наши набранные пациенты, которые подошли всем критериям включения, случайным образом распределяются на группы. Как правило, таких групп две, но иногда может быть больше. Для упрощения ситуации поговорим именно об исследованиях с двумя группами. Слово «контролируемые» (или «плацебо-контролируемые») означает, что одна из групп является контрольной. В случае с плацебо это означает, что контрольной группе вместо лекарства дают принимать пустышку.
Зачем же одной группе пациентов дают пустышку? Неужели учёные настолько жестокие, что не хотят вылечить своих пациентов? Нет, на самом деле это необходимо для того, чтобы проверить, насколько эффективно лекарство по сравнению с полным отсутствием лечения. При этом для того, чтобы пациент не догадался о том, что его не лечат, ему необходимо давать какие-то таблетки. Сделано это опять же не по злому умыслу, а ради того, чтобы исключить возможность влияния на результаты исследования человеческого фактора со стороны пациента. Для множества исследований применяется также двойное ослепление. Это означает, что ни пациент, ни исследователь, который его курирует, не знают, что именно принимает именно этот конкретный человек: настоящее лекарства или пустышку. Таким образом снижается вероятность влияния на результаты исследования со стороны исследователя. Иногда применяется тройное ослепление. В таких случаях ослепляются также и те люди, которые будут отвечать за анализ полученных данных.
«Многоцентровые» означает, что исследование проводится в разных исследовательских центрах, а не в одном, то есть во всём процессе участвует не одна клиника, а больше. Для чего это необходимо? Дело в том, что популяция людей довольно неоднородная, поэтому необходимо набирать людей, проживающих в разных регионах. Самый банальный пример – это клиники, находящиеся в разных странах. Европейская популяция значительно отличается от азиатской. Дело в том, что некоторые лекарства могут по-разному влиять на людей из разных популяций, и это связано с генетическими причинами. У нас просто по-разному работают ферменты. У азиатов иногда наблюдается избыточная реакция на проводимую терапию, как следствие, рекомендуемые дозы лекарств в азиатских странах зачастую оказываются ниже, чем в западных. Такая избыточная реакция связана с параметрами фармакокинетики и одной из важнейших метаболизирующих систем человека – системой цитохрома Р450. Различные варианты в генах, кодирующих ферменты этой системы, могут уменьшать эффект от лекарства или, наоборот, его увеличивать. К слову, совместный приём некоторых препаратов также может быть не рекомендован именно из-за избыточной нагрузки системы цитохрома Р450.
