Из-за довольно большого количества участников, а также из-за большей продолжительности (как правило, такие исследования длятся по несколько лет) исследования фазы III позволяют дольше наблюдать за пациентами, а также «ловить» даже редкие побочные явления, а также те явления, которые могут проявиться только при длительном приёме исследуемого препарата.
Всё это вместе делает рандомизированные контролируемые исследования не только заслуживающими доверия, но и самыми дорогими из всех вышеперечисленных типов исследований. При этом для регистрации препаратов в некоторых странах обычно ожидается, что таких исследований будет как минимум два. То есть необходимо показать успешность терапии по сравнению с отсутствием лечения и доказать безопасность в условиях строгого научного эксперимента. Если лекарство показывает себя с наилучшей стороны, то результаты всех клинических испытаний обычно объединяют в один большой документ на много десятков страниц, в котором описывают вообще всё, что происходило в течение этапов тестирования. По оценкам FDA, около 25–30 % лекарств переходят при этом на следующую фазу.
В принципе, для регистрации препарата достаточно завершения исследований трёх фаз. Однако для осуществления дальнейшего контроля за безопасностью проводят исследования фазы IV. Эти исследования призваны подтвердить полученные ранее результаты. В исследованиях на этом этапе участвуют, как правило, несколько тысяч человек, а длиться оно может долгие годы. Каких-то конкретных ограничений в этом плане для исследователей нет. Однако их проводят далеко не всегда, как и исследования фазы 0. В принципе, их проведения может потребовать какой-то местный регулирующий орган. Или же может поменяться ситуация на рынке, и тогда фармкомпании потребуется больше данных для ответа конкурентам, например если фармкомпания ищет новые рынки сбыта или проверяет взаимодействие с другими лекарственными препаратами, или же проверяет, как препарат будет действовать на другую выборку пациентов.
Очень часто, к примеру, лекарства не проверяют на беременных женщинах, и тому есть причины: очень мало женщин соглашается на участие в клинических испытаниях во время беременности, так как никто, в том числе производитель, не может гарантировать, что новое вещество не будет оказывать никакого эффекта на плод. Но иногда может случиться так, что лекарство показало себя довольно безопасным, и было принято решение провести контрольное исследование с участием беременных женщин, согласившихся участвовать в нём. Тогда такое исследование тоже можно будет отнести к исследованию фазы IV.
Несмотря на то, что исследования фазы IV могут не проводиться, тем не менее, они являются очень важной частью системы контроля и надзора за препаратом. Некоторые исследования привели в итоге к тому, что лекарство, которое неплохо проявило себя в исследованиях предыдущих фаз, в итоге перестало продаваться или же было ограничено в использовании.
Таким образом, рандомизированные контролируемые исследования (или попросту РКИ) обладают целым рядом преимуществ. Во-первых, они позволяют определить причинно-следственные связи именно за счёт наличия в исследовании контроля. Кроме того, такие исследования обладают более высокой достоверностью, опять же из-за наличия контрольной группы, а также из-за длительности проведения. Все пациенты находятся под постоянным наблюдением медицинских специалистов, что позволяет контролировать ситуацию. Также исследования носят проспективный характер, то есть позволяют собирать данные в режиме реального времени, а не пользоваться какими-то архивными данными.
Однако и у РКИ есть свои недостатки. Стоимость таких исследований – это только полбеды, хотя и существенная ещё часть. Серьёзные фармкомпании обычно проводят адекватные исследования, а не стараются сделать всё как можно быстрее. Существуют и этические проблемы, связанные с назначением плацебо пациентам, которым необходима помощь. Сразу вспоминается ситуация из сериала «Доктор Хаус». У одной из главных героинь было диагностировано неизлечимое заболевание, и её молодой человек, который также являлся врачом в больнице, включил её в исследование, в котором проверяли экспериментальное лечение. Случилось так, что врач узнал, что девушка попала в контрольную группу, а не в группу лечения, поэтому все улучшения, которые она ощущала, были связаны с эффектом плацебо. На самом же деле, никаких улучшений у неё после «лечения» не было бы. Этот пример может прекрасно проиллюстрировать этическую дилемму. С одной стороны, есть пациенты, которым нужно лечение, но с другой стороны – нам необходимо узнать больше об эффективности препарата.
Кроме того, все РКИ должны быть хорошо спланированы. Все ошибки на этапе планирования впоследствии будут иметь негативный эффект и могут серьёзно повлиять на результаты исследования. Как бы банально это ни прозвучало, но для проведения качественного РКИ необходим мультидисциплинарный подход. Нужно создать команду специалистов, которая будет включать в себя как учёных и врачей-практиков, так и экономистов, а также специалистов в области статистики. Кроме того, нужны административные ресурсы, особенно если речь идёт о многоцентровых исследованиях.
После нужно определить конкретный вопрос, который исследователи хотят изучить. Для удобства можно воспользоваться аббревиатурой PICOT, которая означает Patients (пациенты), Intervention (вмешательство), Control (контроль), Outcome (конечные точки или исходы), Timing (сроки). Это означает, что исследователи должны определить круг пациентов, которых хотят проверить, вмешательство, которое хотят протестировать, контроль, которым будут пользоваться, какие события будут считаться конечными точками исследования, а также сроки, в которые это исследование будет проводиться.
Также необходимо, чтобы вмешательство (под вмешательством подразумеваем проводимое лечение, которое необязательно может представлять из себя какой-то препарат) было чётко определено и регламентировано. Это и определение времени приёма, и дозировки, а также возможных схем приёма. Дополнительно ко вмешательству исследователи должны определить, какая группа пациентов выступит в качестве контрольной, а точнее – следует ли использовать контроль с плацебо? Мы с вами выше говорили именно об исследованиях, где в качестве контроля выступает группа пациентов, которым вместо настоящего лекарства дают пустышки. Однако в некоторых случаях учёные используют так называемый активный контроль.
Активный контроль подразумевает, что некоторое терапевтическое воздействие на контрольную группу всё же оказывается, однако оно считается значительно меньшим по сравнению с тем, которое претерпевает группа лечения. Для чего нужны такие контроли? Например, если исследование посвящено препарату от серьёзных, угрожающих жизни состояний, когда полное отсутствие лечения может просто привести к смерти, и это доподлинно известно. В таких случаях, конечно же, оставить пациентов без какой-либо терапевтической поддержки было бы уже не исследованием. Также плацебо-контроль вовсе не подразумевает, что если пациентам стало хуже, то им не окажут никакой помощи, нет, пациентов никто на произвол судьбы не бросает. При необходимости всем всегда оказывается медицинская помощь.
Один из самых важных этапов планирования – это определение конечных точек, или исходов. Конечная точка – это некое заранее определённое событие (например развитие какого-либо заболевания, состояния или симптома, возможно, получение какого-то результата лабораторного анализа). При достижении контрольной точки, как правило, участник исключается из дальнейшего исследования. Эти конечные точки должны быть закреплены в протоколе исследования ДО его проведения, чтобы обеспечить точность статистических данных. Измерение результатов при этом должны быть стандартизировано. В некоторых случаях исследователи расписывают абсолютно всё, даже самые банальные вещи, например, что они понимали под развитием какого-то состояния или заболевания, какой именно набор симптомов означал, что у пациента диагностировано это состояние.
