История Гленнера – наглядный пример уверенности в том, что главная надежда медицины – изучение бляшек. На самом деле никто не знал, вызывают ли они болезнь и когда именно формируются – до или после того момента, когда нейроны начинают гибнуть. И никто не знал, в какой степени они повинны в образовании клубков, которые находят внутри нейронов. Тем не менее бляшки в тканях наличествовали, и это требовало объяснений, и доказать, что они не играют важной роли, было не менее важно, чем доказать, что они и есть главная причина болезни. Получив в свое распоряжение морозильные камеры, набитые образцами донорских мозговых тканей – это был один из первых «банков мозга» для изучения болезни Альцгеймера, – Гленнер принялся за работу. Он механически нарезал и измельчал каждый образец, извлекал кровеносные сосуды, отсеивал соединительную ткань, а все прочее химически распылял, пока не оставалось ничего, кроме амилоида. Через год, в мае 1984 года, Гленнер сумел наконец выделить белок, из которого состоят ядра бляшек. Он назвал его бета-амилоидом – и этот термин не сходит с языка нейрофизиологов вот уже 30 лет3.
А затем Гленнер осуществил квантовый скачок. В исследовании Хестона отмечалось, что в семьях, где есть болезнь Альцгеймера, часто встречался и синдром Дауна. Более того, врачи приходили к убеждению, что практически каждый человек с синдромом Дауна, доживший до средних лет, погибал от деменции, до жути, напоминавшей болезнь Альцгеймера. Связь налицо – но какая именно?
Синдром Дауна – генетическое нарушение, возникающее при возникновении аномальной дополнительной копии двадцать первой хромосомы. Кроме болезни Альцгеймера, это единственная известная болезнь, при которой в мозге накапливается большое количество амилоида. А когда Гленнер стал изучать амилоид в мозге больных с синдромом Дауна, он обнаружил, что он состоит из того же белка, что и в пробах мозговых тканей при болезни Альцгеймера4. Напрашивался совершенно неожиданный вывод. Вероятно, у некоторых людей есть «ген Альцгеймера», и таится он где-то в двадцать первой хромосоме.
Поэтому, как только стали известны результаты Гленнера, ученые начали собирать пробы ДНК в семьях, где, вероятно, наблюдалась наследственная форма болезни Альцгеймера, которую так и назвали – «семейной» болезнью Альцгеймера. Обширный материал предоставила большая семья канадцев британского происхождения, предки которых эмигрировали в Канаду в 1837 году; всего за восемь поколений болезнь Альцгеймера была зарегистрирована у 54 человек! В одном немецком семействе было 20 случаев за 6 поколений. В одном русском – 23 случая за 6 поколений. В огромной итальянской семье, члены которой перебрались и во Францию, и в США, за восемь поколений было 48 случаев.
Семейная форма болезни Альцгеймера проявляется точно так же, как и более распространенная ненаследственная форма, во всем, кроме возраста дебюта: при ней симптомы возникают гораздо раньше, обычно на шестом, пятом, а иногда и в конце четвертого десятка. Открытие семейной формы болезни Альцгеймера стало революционным не только потому, что доказало, что болезнь может иметь генетическую природу, но и потому, что ее генетическая природа стала первой настоящей подсказкой для ученых, как проявляется обычная форма болезни с поздним дебютом. Отталкиваясь от определенного гена, ученые получили бы возможность выяснить, с какими еще молекулами он взаимодействует, и тем самым мало-помалу составить биохимическую причинно-следственную сеть. Словно детективы, которые, пришпилив на доску фото какого-нибудь мафиозо, понемногу составляют схему целого преступного синдиката.
К 1986 году на основании находок Гленнера несколько групп американских исследователей успешно расшифровали последовательность ДНК, отвечающую за бета-амилоид5. Этот ген окрестили предшественником бета-амилоида. Теперь у ученых, они же «детективы», появился «подозреваемый». Но самого по себе предшественника бета-амилоида недостаточно. Ученым предстояло выяснить, виновен ли ген, а для этого установить, есть ли в нем необратимые отличия от нормы. То есть выявить мутацию.
Кэрол Дженнингс – высокая, темноволосая, с тонкими, немного птичьими чертами лица и узкими проницательными глазами, – была женщиной чрезвычайно ответственной и сразу понимала, когда сталкивается с настоящей проблемой. Ее отец Уолтер был старшим из пятнадцати детей, родившихся в протестантской семье из рабочего класса. По профессии Уолтер был молочником, а во время войны служил на флоте; честный и порядочный, он души не чаял в Кэрол. Уолтер отличался добродушием и разговорчивостью, а также дотошным вниманием к семейным финансам: он скрупулезно записывал расходы и доходы и прилежно собирал ежемесячные взносы у членов жилищного кооператива в Ноттингеме.
Однако к 58 годам Уолтера словно подменили: он стал тихим, замкнутым и, как ни странно, утратил способность управлять деньгами. Иногда он пасовал перед самыми обычными задачами: в магазине то и дело брал с полок ненужные товары и складывал их в чужую тележку. Родные показали его врачу, а тот сказал, что у Уолтера деменция, а возможно, болезнь Альцгеймера. И не стал обсуждать ни возможные причины, ни совершенно не соответствующий диагнозу возраст больного.
Но Уолтер был не один такой: четверо из его младших братьев и сестер, достигнув возраста под 60 лет, стали жаловаться на такие же симптомы. Как ни парадоксально, многие из них не видели в этом ничего необычного, ведь в семье было много таких ранних случаев болезни Альцгеймера. Однако Кэрол так не считала. Вскоре ее письмо благополучно дошло в больницу Святой Марии. А там в лаборатории работала Элисон Гоути, молекулярный генетик двадцати восьми лет.
Гоути входила в большую рабочую группу, изучавшую мутации, сопровождающие болезнь Альцгеймера.
– Все понимали, что иногда в семьях наблюдается разновидность болезни Альцгеймера, очевидно, имеющая генетическую природу, – рассказывает мне Элисон со своим мелодичным заокеанским акцентом. Я позвонил ей в Нью-Йорк, где теперь она работает директором Исследовательского центра болезни Альцгеймера при больнице Маунт-Синай. – Но такие семьи встречаются очень редко, поэтому в те времена никто особенно не задумывался о роли генетики в болезни Альцгеймера.
История Кэрол произвела сильное впечатление на сотрудников больницы Святой Марии, и они сразу ответили, что хотят узнать больше. Созвали консилиум, чтобы расспросить родственников Кэрол и взять анализы крови. Тогда Кэрол обзвонила всех родных и пригласила к себе, чтобы сдать кровь и рассказать врачам все, что они знают.
– Я сразу зауважала Кэрол, – сказала Элисон Гоути. – Прямо капитан команды – всех уговорила участвовать.
Тем временем в Лондоне полным ходом шла охота на мутацию. Был задействован основной принцип генетики: гены, расположенные в хромосоме по соседству, обычно и наследуются вместе – говорят, что они генетически связаны. Это означает, что если определенные участки ДНК всегда наблюдаются в семьях, у которых есть история деменции, можно сделать вывод, что мутация прячется где-то в этом отрезке ДНК. Если бы здесь сработала пресловутая «поисковая машина ДНК», это положило бы начало новой эре персонализированной медицины. Было бы разработано лечение генетических дефектов, что, вероятно, искоренило бы главную причину проблемы, и необходимость в препаратах вроде такрина отпала бы.
