– Глупости какие-то. Он только и делает, что слипается, а больше ничего. Как он может вызывать болезнь Альцгеймера?
Беседа продолжалась в том же духе, пока Шенк не убедился наконец в правдоподобии гипотезы и не принял решение присоединиться к коллеге и поступить на работу в Athena Neurosciences, где и работает вот уже 28 лет.
Компания Athena Neurosciences расположена на самом берегу залива Сан-Франциско между коричневыми, выжженными солнцем склонами парка Сан-Бруно и Суини-Ридж. Это был совершенно новый игрок на арене исследований болезни Альцгеймера, и все думали, что именно она перехитрит недуг. Там работали самые блестящие ученые из этой области, в том числе Дора Геймс, изобретательница альцгеймеровских мышей, благодаря которым были получены данные в пользу амилоидной гипотезы Харди. Опираясь на амилоидную гипотезу, компания составила список методов лечения, которые намеревалась испытать на мышах.
Идея Шенка оказалась чуть ли не в самом низу.
– Никто не хотел этим заниматься. Никто! – смеялся Шенк. – У нас был список из 33 методов лечения, которые мы хотели опробовать на мышах, и мой пункт был под номером 32. Мне не удавалось даже достать мышей для опытов.
Один из коллег счел идею Шенка до того нелепой, что внес ее в список плохих идей, который вывесил в лаборатории на всеобщее обозрение. На этом шутки не кончились – он дал Шенку премию «Сломанные часы» (даже сломанные часы дважды в день показывают точное время), на что Шенк проворчал: «Зато два раза в день они идеально точные».
Однако Шенк заручился терпением и нечеловеческим упорством – и его час все-таки настал. Он забрал себе мышей, оставшихся после чьих-то экспериментов, и провел иммунизацию, после чего принес мышей в жертву науке и отправил их мозговые ткани на анализ. И стал ждать. Он ждал и ждал – его запрос едва ли сочли неотложным, – и вот через несколько месяцев ему позвонила сама Дора Геймс.
– Вы не поверите, но мы… – начала она.
– Не нашли у вакцинированных мышей никаких бляшек, да?
Как же подействовала вакцина? Я много лет выращивал культуры микроглиальных клеток и могу честно сказать, что мы не знаем. Чем больше мы узнаем о микроглиальных клетках, тем сложнее оказывается их характер. Тем не менее у микроглиальных клеток в целом две тактики. Они либо вырабатывают химические вещества, которые убивают паразитов, разрушая их ДНК, либо физически окружают незваных гостей в процессе так называемого фагоцитоза (от греческого «пожирать клетки»). Разумеется, нейрофизиологи из Athena не интересовались тем, как именно микроглиальные клетки больного предпочитают потрошить бляшки, лишь бы они делали это без опасных побочных эффектов и в результате останавливали течение болезни Альцгеймера.
Появилась надежда, что эта цель достижима. С 1997 по 2000 год проводилась вакцинация кроликов, морских свинок и обезьян, и все опыты подтверждали открытие Шенка6. Появились данные, что вакцинация даже повышает когнитивные способности у животных. И тогда фармацевтические компании Élan и Wyeth начали испытания на людях.
Испытания на людях, они же клинические испытания, как правило, проводятся в четыре этапа. Первый и второй этапы целиком и полностью посвящены проверке безопасности препарата. На первом этапе лекарство дают небольшой группе из 20–80 человек, чтобы определить безопасный диапазон дозировки. Если не отмечается никаких побочных эффектов, лекарство переходит на второй этап, где задействовано уже несколько сотен испытуемых и ученые проверяют, дает ли препарат какой-то биологический эффект. К сожалению, дальше второго этапа большинство препаратов не идут7. Если же им удается преодолеть этот барьер, кульминация наступает на третьем и четвертом этапе. На третьем этапе препарат дают нескольким тысячам испытуемых на протяжении нескольких лет, отслеживают побочные эффекты, и если оказывается, что лекарство действенно, его выпускают на рынок после одобрения учреждений вроде Управления по контролю над продуктами и лекарствами или Европейского агентства лекарственных средств. Четвертый этап – это послепродажные исследования, проверка поведения препарата в популяции в целом и поиск отложенных и незамеченных побочных эффектов.
На камерном первом этапе клинических испытаний, в котором участвовали 24 больных, введение одной дозы вакцины Шенка показалось безопасным. Затем более 70 испытуемых получили несколько доз. Побочных эффектов не было выявлено. Компании Élan и Wyeth перешли ко второму этапу, на котором вакцину получили 300 больных.
Ученые всего мира затаили дыхание. Гипотеза амилоидного каскада впервые проходила проверку реальностью.
Дело кончилось катастрофой. У 17 больных начался энцефалит, вызывающий нарушение сознания, сильный жар, а без лечения – судороги, инсульт и смерть. В январе 2002 года испытания вакцины AN-1792 были прерваны. После такого многообещающего начала это был страшный удар. И жестокий урок.
Шенк был потрясен.
– На животных ничего такого не наблюдалось, – жаловался он мне тихим печальным голосом. – Впрочем, мы могли и не заметить.
Ученые решили, что трагедия не должна быть напрасной, и во всем мире запустили программу полного обследования всех участников испытаний. Результаты одновременно обнадеживали, огорчали и попросту ошеломляли. Обнадеживали – поскольку первое же вскрытие показало, что бляшек в мозге практически нет. Огорчали, поскольку Сид Джилман, специалист из компании Élan, избранный председателем комитета по надзору за безопасностью испытаний, доложил, что иммунный ответ возник лишь у 59 из 300 испытуемых. А ошеломляли, поскольку у некоторых испытуемых, похоже, и вправду улучшилась память, хотя последующие МРТ показали, что мозг у них даже уменьшился.
Улучшение когнитивных навыков при сокращении размеров мозга? Как такое может быть?!
– Мы до сих пор не знаем, – сказал Шенк. – И, вероятно, так никогда и не узнаем.
Ясно было одно: за каждым вакцинированным больным надо следить в оба.
Прошло четыре года, и оказалось, что у 159 больных когнитивные способности несколько улучшились. Об идее Шенка вспомнили снова, и возродилась надежда на эффективное лечение при условии, что ученые сумеют побороть побочные эффекты. К счастью, один ученый уже нашел возможный выход из положения. Вскоре после окончания испытаний швейцарский психолог Христофор Хок обнаружил, что у больных, у которых выработались антитела к бета-амилоиду, были более высокие оценки по тестам речевых навыков, внимания, памяти и навыков самообслуживания, чем у тех, чья иммунная система не вырабатывала антител8. Тогда Шенк решил сменить тактику и разработал вакцину на основе антител под названием «бапинейзумаб» (для своих просто «бапи»), содержащую антитела мышей, приспособленные для человека. Гениальность этой стратегии состояла в том, что больным не приходилось давать полномасштабный иммунный ответ, поскольку они получали готовые антитела к бляшкам. Вакцина была менее агрессивной, а следовательно, риск энцефалита снижался.
