Но связь, несомненно, есть. Статистика показывает, что при болезни Альцгеймера меньше риск заболеть раком1. И наоборот, если у человека рак, он с меньшей вероятностью заболеет болезнью Альцгеймера. Точно так же обстоят дела с раком и болезнью Паркинсона и с раком и боковым амиотрофическим склерозом. Связь отмечена и на генетическом уровне: гены, связанные с раком, в том числе p53 (мутантный при половине видов рака у людей), ATM, CDK5, mTOR и PTEN (эти сочетания букв знакомы многим онкологическим больным не понаслышке), судя по всему, восстанавливают межклеточные связи, которые нарушаются при болезни Альцгеймера2. Как будто между этими болезнями раскачивается маятник. Но тогда, вероятно, замедлив движение в одну сторону, можно замедлить и движение в другую.
С половины девятого утра и до самого закрытия конференции более десятка выступающих пытались доказать, что такое возможно. Как известно, рак – это ненормальное поведение клеточных механизмов жизни и смерти: мутантные гены нарушают жизненный цикл клетки, в результате чего и начинается смертоносное деление. Но нейроны не делятся, поэтому повреждение нейронов состоит не в нарушении их жизненного цикла, а в активации белков, которые и становятся для нейрона «дорогой смерти»: слаженная группа белков аккуратно разрушает нейрон изнутри. Тут все принимает интересный оборот, поскольку многие из этих белков задействованы и при раке. Так, может быть, стоит попытаться атаковать болезнь Альцгеймера лекарствами от рака – лекарствами, которые, в сущности, мешают этим белковым группам? Может быть, как писал тогда один французский журналист, «перекрестное опыление между этими полями принесет чудесные новые плоды»3?
Но пожать эти плоды первой было суждено не биологу-онкологу и не светилу нейрофизиологии. Это была храбрая 22-летняя аспирантка Пейдж Крамер из Университета Кейс-Вестерн-Резерв в Кливленде, штат Огайо. Педагоги считали ее совсем желторотой. Но все же 23 марта 2012 года она отправила в Science – едва ли не самый престижный научный журнал в мире – свою статью, где рассказала, что противораковое лекарство бексаротен, применяющееся уже 13 лет, полностью снимает симптомы болезни Альцгеймера в считаные дни4. Разумеется, у мышей, а не у людей. Но воздействие настолько сильно и масштабно, что на сей раз на это можно было не обращать внимания.
Пейдж Крамер родилась на изумрудных берегах Пенсаколы в штате Флорида, в семье, где ценили любознательность. Отец Пейдж – врач и ученый, мать – юрист, специалист по делам в сфере здравоохранения. Пейдж говорила мне, что вечерами за обеденным столом они часто обсуждали болезни и научные загадки. Я подумал, что эта девушка словно бы создана для биомедицинских исследований. А когда Пейдж была на первом курсе, ее лучшая подруга оказалась парализованной после травмы спинного мозга, и это склонило чашу весов в сторону неврологии: Пейдж решила, что здесь не хватает своих шерлоков холмсов.
Бексаротен продается под маркой «Таргретин» и создан для лечения Т-клеточной лимфомы – редкого типа рака кожи, вызываемого белыми кровяными тельцами – Т-лимфоцитами. Но в этом качестве он оказался не очень эффективным. Онкологи прописывали его только в случаях, когда более удачные препараты на больного не действовали.
– Честно говоря, я о нем раньше и не слышал, – сказал мне Гэри Ландрет, научный руководитель Пейдж Крамер. – Да и среди онкологов о нем нет единодушного мнения, поскольку никто по-настоящему не понимает, что он делает при Т-клеточной лимфоме.
Но как же лекарство от рака действует при болезни Альцгеймера? Мне это было непонятно, и я продолжал копать.
Оказалось, что интерес Пейдж Крамер вызвала способность этого лекарства затрагивать самые потаенные струны нейронной химии. Внутри каждой клетки находятся гены, которые активируются особым классом белков – факторами транскрипции. Эти белки физически связаны с ДНК и перемещаются по ее волокнам, будто бантики по шнурку. В результате получается почти точная копия гена – РНК, которая после функционирует как белок. Таким образом, бексаротен, усиливая фактор транскрипции RXR (рецептор ретиноидов Х), действует как своего рода проводник ДНК и заставляет клетку отдавать предпочтение определенным маркерам-белкам, пренебрегая другими.
Однако Крамер заинтересовалась рецептором ретиноидов Х не только из-за химии. Активированный рецептор ретиноидов Х, видимо, контролирует уровень аполипопротеина Е (APOE), той самой молекулы, которая привела к взлету и падению Аллена Розеса в девяностые. Эту связь стоит исследовать, решила Пейдж. С тех пор как Розес выявил, что APOE4 – главный генетический маркер риска болезни Альцгеймера, отношение к этому белку было неоднозначным, а все испытания, нацеленные на него, ни к чему не привели.
Но если и в самом деле удастся модифицировать APOE4, половины случаев болезни Альцгеймера не случится. И это еще не все: есть надежные данные, что белки APOE помогают очищать мозг от бета-амилоида. Подробности, как всегда, неясны, например, непонятно, как APOE это делает – физически захватывает бета-амилоид, как росянка муху, или как-то перерабатывает бляшки. Но так или иначе мысль, что у нас будет инструмент, способный избавить от двух главных виновников заболевания из трех, была очень соблазнительной.
Тогда Крамер совершила неожиданный, хотя и самый заурядный на первый взгляд поступок. Она уговорила коллегу-врача выписать рецепт, дошла до ближайшей аптеки и купила там потенциальное лекарство от болезни Альцгеймера.
– Это не совсем законно, – сказала мне Пейдж по телефону, – но я была наивной юной аспиранткой и хотела испытать все.
Вернувшись в лабораторию, Пейдж раздробила таблетки от рака и раздала их своим мышам. Через несколько часов уровень бета-амилоида у мышей упал на 25 %. Через 72 часа – на 50 %: беспрецедентный результат. Пейдж Крамер пронаблюдала это у трансгенных мышей с мутациями Кэрол Дженнингс и Виктории Хантли одновременно, а также у трансгенных мышей, у которых была особенно быстрая и агрессивная форма болезни Альцгеймера.
Кроме того, Крамер детально наблюдала поведение мышей в течение следующих трех дней и отметила, что они устраивают гнезда, как раньше. Обычно лабораторным мышам дают кусочки прессованного картона, который они пережевывают и рвут, а потом выстилают обрывками гнезда. Трансгенные альцгеймеровские мыши теряют эту способность – примерно как люди при болезни Альцгеймера разучиваются самостоятельно одеваться, – но мышки Пейдж внезапно вспомнили, как делать гнезда.
Кроме того, мыши, которым давали бексаротен, намного опережали своих больных товарок при прохождении лабиринтов и по результатам других тестов на память. В числе прочих тестов было и так называемое контекстуальное обусловливание страха: мышь получает стимул (обычно громкий звук), за которым следует неприятное ощущение (обычно легкий удар током в лапку), отчего она вынуждена вырабатывать стереотипную поведенческую реакцию – в ответ на звук застывает, будто статуя. Да, жестоко, зато очень информативно. Страх, пожалуй, сильнее всех эмоций связан с памятью. Если ты чего-то испугался, то надолго это запомнишь. Кроме того, страх – это необходимый инструмент эволюции: организмы быстро выучивают, чего надо бояться, и соответственно реагируют, едва завидев страшный предмет. В двадцатые годы прошлого века это было продемонстрировано в ходе страшного эксперимента с маленьким ребенком. Эксперимент «Маленький Альберт» провели американские психологи Джон Уотсон и Розали Райнер. Они приучили девятимесячного младенца связывать громкий грохот с видом белой крысы. После этого Альберт цепенел от страха, когда видел что-то, хоть отдаленно напоминающее белую крысу, – белую собаку, белую шубу, белую бороду маски Санта-Клауса. Воспоминание об испуге накрепко въелось в его память.
