В мозге обусловливание страха управляется древним механизмом взаимодействия между гиппокампом и соседней областью – мозжечковой миндалиной. Крамер решила, что это отличная возможность проверить, насколько глубоко бексаротен воздействует на память: здоровая реакция страха основана на здоровье гиппокампа.
– Вот представьте себе, что вы слышите поезд, – объясняла Пейдж. – Вообще говоря, если вы находитесь возле железной дороги, то посмотрите в обе стороны, поскольку у вас есть ассоциация «движущийся поезд равно опасность, осторожно!». Если у человека неправильно развилась или нарушена память, он не проведет такую параллель и пойдет дальше через рельсы или рядом с ними, не посмотрев, где поезд.
Поэтому, рассудила Пейдж, если ей удастся заново выработать обусловливание страха у своих мышей с деменцией, это покажет, что нейронные связи у них восстановлены в очень большой степени. Но Крамер на этом не остановилась. Она подумала, как еще можно проверить память у мышей, и решила сосредоточиться на обонянии. Как ни странно, одним из первых симптомов болезни Альцгеймера становится аносмия – частичная или практически полная потеря обоняния. Зато все наверняка знают, что память и обоняние тесно связаны. Стоит мне уловить легчайший знакомый запах, и на меня обрушивается волна образов и чувств, напоминающих о событиях прошлого, причем иногда с необычайной яркостью пробуждаются давно забытые воспоминания. Все дело в том, что запах закреплен в структуре мозга, в зоне, которая называется «обонятельная луковица» и расположена, как и миндалевидная железа, по соседству с гиппокампом.
Интересно, что при болезни Альцгеймера особенно трудно распознать аромат арахисового масла. В исследовании, которое провела в 2013 году Дженнифер Стампс, исследователь с кафедры диетологии и питания человека в Университете штата Флорида, группе испытуемых предлагали закрыть глаза и определить, чем пахнет из емкости, где лежали 14 граммов (столовая ложка) арахисового масла5. Если испытуемому было трудно распознать запах, Дженнифер Стампс подносила емкость на сантиметр ближе к его ноздрям. Оказалось, что при болезни Альцгеймера арахисовое масло должно было находиться примерно на 10 сантиметров ближе, чем у здоровых испытуемых и у больных с другими типами деменции. Причем в основном потеря обоняния наблюдается исключительно в левой ноздре; считается, что это потому, что при болезни Альцгеймера левая сторона мозга страдает сильнее правой. Изменения обоняния при болезни Альцгеймера описаны так подробно, что ученые даже привлекают запахи как биомаркер для ранней диагностики.
Пейдж Крамер измерила электрическую активность участка обонятельной луковицы, который называется «грушевидная кора», и обнаружила, что лекарство улучшило обоняние у ее трансгенных животных.
– Это же восхитительно! – В голосе Пейдж слышался восторг. – Ведь получается, что лекарство приносит дополнительную пользу нейронным сетям – укрепляет связи между отдельными участками мозга.
Такой же восторг слышится в голосе Ландрета.
– На мышах это просто чудо. Лекарство так быстро избавляет их от патологии! Только подумайте: бексаротен – первое лекарство, которое влияет на сами механизмы болезни Альцгеймера. И действует всего за 30 дней!
Я прекрасно помню, какой шум вызвало это открытие. Я тогда написал заметку в Pi – студенческую газету Университетского колледжа в Лондоне, чтобы привлечь к нему внимание (к недовольству моего научного руководителя – лучше бы я прилежнее занимался экспериментами). А теперь, когда я слушал, как пересказывают эту историю Крамер и Ландрет, у меня замирало сердце. Все началось с того, что врач дал Пейдж рецепт и отправил в аптеку. А вдруг неуловимое лекарство от болезни Альцгеймера уже давно стоит себе на аптечных полках?
Не мне одному этого хотелось. Находка Пейдж Крамер заинтересовала прессу. На Гэри Ландрета посыпались письма – и от журналистов, и, что самое важное, от родственников больных.
– Мы опубликовали статью в феврале, и телефон у меня не умолкал до ноября, – рассказывал он. – Сотни звонков и электронных писем от отчаявшихся людей. Моя секретарша слушала их и плакала. Душераздирающе.
– Все хотят чего-то, – пояснила Пейдж. – Хотя бы чего-то. Им нужна надежда.
Несмотря на все предупреждения, что лекарство нельзя применять не по назначению, многие все-таки пошли на это, готовые взять ответственность на себя. В прессе появились сообщения о некоей Мэнди Вир из английского города Россендейла6. Отец Мэнди страдал болезнью Альцгеймера, и дело дошло до откровенного насилия по отношению к членам семьи. Тогда Мэнди уговорила врача выписать бексаротен. Врач отказался, поскольку в числе печально известных побочных эффектов бексаротена – повышение уровня триглицеридов, жиров в крови, которые связывают с диабетом и ишемичской болезнью сердца.
Рассказывали и об анонимном больном из Бельгии, чей врач согласился выписать рецепт. Больному было 68 лет, он принимал бексаротен ежедневно в течение 23 месяцев и находился под постоянным наблюдением группы врачей из брюссельского филиала Лувенского католического университета7. И да, у него несколько улучшилась память и повысились оценки по нескольким тестам на когнитивные способности. Однако, как нетрудно догадаться, здесь невозможно исключить плацебо-эффект. Так что этот медицинский казус останется в истории именно казусом – ненадежным, нестрогим рассказом об одном-единственном случае.
– Нужно понимать, чего стоит эта история, – прямо говорит Ландрет. – Она служит доводом в пользу нашей гипотезы, но, разумеется, не может быть основанием для дальнейших действий – ведь это не более чем казус.
Тут мне стало интересно, где же испытания на людях.
Я выяснил, что есть уже четыре группы исследователей, которые пытаются повторить результаты Крамер, вдохновившись ее находками. Прежде чем доверять тому или иному открытию, прежде чем начинать испытания на людях, результаты подвергают жесточайшей проверке, повсеместно повторяют их и во всем сомневаются. Тут не до церемоний – ученые зачастую не оставляют от чужих исследований камня на камне и находят уязвимое место с точностью олимпийского чемпиона по стрельбе из лука. Именно это, к сожалению, и произошло. Крамер и Ландрет требовали клинических испытаний, однако все четыре группы сообщили, что воспроизвести результаты Крамер им не удалось даже приблизительно. Неужели она ошиблась? Неужели ее открытие – заблуждение, вызванное, вероятно, странными особенностями ее выводка мышей? Неужели все это лишь буря в стакане воды?
В мае 2013 года в журнале Nature вышла разгромная статья, в которой излагались представления противников Крамер8. Главное возражение состояло в том, что бексаротен не влияет на альцгеймеровские бляшки. Препарат лишь уменьшает количество олигомерного амилоида – это мелкие, свободно плавающие сгустки бета-амилоида, своего рода промежуточная разновидность этого токсина, возникающая задолго до появления настоящих бляшек. Однако многие полагали, что именно эта разновидность играет главную роль в процессе болезни. Обширная научная литература показывает, что олигомерный амилоид способен нарушать синаптическую коммуникацию примерно как град, бомбардирующий телеантенну. И хотя бляшки, конечно, выглядят гораздо более грустно, их невидимые предшественники теснее связаны с потерей памяти и упадком когнитивных способностей. Некоторые ученые даже утверждали, что клинические испытания потерпели неудачу именно потому, что надо было уничтожать олигомеры, а не бляшки.
