Доктор Лонго заинтересовался темой замедления роста и связанным с этим долгожительством в 2001 г., обнаружив, что у долгоживущих дрожжей точно так же ингибирован сигнальный путь роста. Мыши, которых лишили гормона роста с помощью генной инженерии, живут на 40 процентов дольше – в человеческих годах их возраст составляет 110 лет. Генно-модифицированные животные, у которых искусственно повышен гормон роста, живут недолго. У инсулина и ИФР-1 много общих свойств, а у некоторых животных их рецепторы идентичны. Это открытие поддерживает главную идею – о фундаментальном компромиссе между ростом и долгой жизнью.
mTOR
Мишень рапамицина у млекопитающих (или, как сейчас расшифровывают эту аббревиатуру, механистическая мишень рапамицина), – это еще один важный сенсор питательных веществ, который обнаруживает пищевые белки и аминокислоты. Когда вы употребляете в пищу белки, в кишечнике они расщепляются до составляющих их аминокислот, и уровень mTOR повышается. Есть достаточно белка, чтобы получать необходимые аминокислоты, очень важно для здоровья, но для долгой жизни важно и избегать слишком высокого уровня mTOR [22]. Ограничение белковой пищи и голодание могут снизить уровень mTOR.
Как и инсулин, mTOR – это сенсор питательных веществ, и его активация неразрывно связана с сигнальными путями роста. Когда ваш организм обнаруживает доступный белок, он переключается в режим роста и начинает вырабатывать новые белки. Это хороший пример антагонистической плейотропии. На ранней стадии жизни mTOR стимулирует рост и развитие, а вот на позднем этапе этот механизм начинает нам вредить, вызывая старение. Некоторая часть пользы от ограничения белковой пищи, возможно, связана с воздействием mTOR на аутофагию.
Аутофагия – это процесс обновления клеток, при котором разрушаются старые белки и субклеточные органеллы. Этот процесс дает энергию и аминокислоты, необходимые для производства новых белков взамен старых, – это ключевой фактор для восстановления клеток. Аутофагия – важнейший первый шаг к поддержке идеального состояния клетки; один из характерных признаков старения – снижение интенсивности аутофагии: поврежденные молекулы скапливаются в клетках и замедляют их функции. У молодых крыс этот процесс происходит в шесть раз чаще, чем у старых [23]. Снижение интенсивности аутофагии приводит к тому, что поврежденные компоненты клеток, вроде липидных мембран и митохондрий, дольше задерживаются в них.
Самый мощный стимул для отключения аутофагии – mTOR. Даже небольшое количество белковой пищи повышает уровень mTOR, отключая и аутофагию, и процессы клеточного обновления. Голодание заметно увеличивает интенсивность аутофагии, а для дрожжей является необходимым условием увеличения продолжительности жизни при ограничении калорий [24]. Лекарства, которые блокируют mTOR, в частности рапамицин, могут продлевать жизнь дрожжей – в основном благодаря положительному воздействию на аутофагию [25].
АМФК
Третий сенсор питательных веществ – АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК). Он играет роль своеобразного перевернутого датчика уровня «топлива», содержащегося в клетках. Если в вашей машине много энергии – бензина, – то показатель датчика остается на высоком уровне. Если в ваших клетках много энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ), то уровень АМФК низкий [26]. Низкий уровень энергии в клетках повышает уровень АМФК. Таким образом, АМФК действует как клеточный датчик топлива, только наоборот. Как и mTOR и инсулин, сенсор питательных веществ АМФК связан с сигнальными путями роста. АМФК вызывает понижающую регуляцию синтеза биологических молекул, в том числе и тех, которые необходимы для роста (анаболизм). В отличие от инсулина и mTOR, АМФК не реагирует на какой-либо конкретный пищевой макронутриент – он оценивает общий уровень энергии в клетках.
Рис. 2.3. Питательный статус
Вещества, которые активируют АМФК (имитируют низкий запас энергии в клетках), полезны для здоровья. Среди них – противодиабетический препарат метформин, ресвератрол из винограда и красного вина, галлат эпигаллокатехина (EGCG) из зеленого чая и темного шоколада, капсаицин из перца, куркумин из куркумы, чеснок, а также берберин, средство традиционной китайской медицины. Ограничение калорий также активирует АМФК, и, возможно, это играет важную роль во взаимодействии АМФК и процессов старения [27].
АМФК повышает усвоение глюкозы мышечными клетками и усиливает генерацию митохондрий, что увеличивает возможности организма для сжигания жира (см. рис. 2.3 [28]). Кроме того, АМФК активирует аутофагию, важный процесс клеточного самоочищения, который избавляет клетки от мусора и перерабатывает его; подробнее мы обсудим это позже.
Интервальное голодание
Интервальное голодание – отказ от пищи на определенное время, – возможно, полезен в борьбе со старением не только потому, что просто помогает ограничить калории. Режимов голодания существует немало. Один из наиболее популярных – шестнадцатичасовое голодание (включая сон) и восьмичасовое «окно приема пищи». Некоторые люди пробуют голодать через день: один день едят очень мало или вообще ничего, а на следующий день не ограничивают себя в еде.
Животные, которых кормят через день, физиологически ведут себя точно так же, как и животные в условиях ограничения калорий, несмотря на то, что они едят практически столько же, сколько и животные при нормальном режиме кормления [29]. Животные, которых кормят через день, больше едят в дни кормления, чтобы компенсировать дни голодания. Это открытие ставит под определенное сомнение гипотезу, что ограничение калорий необходимо для продления жизни. Несмотря на то, что при ограничении калорий и голодании через день потребление калорий практически одинаковое, гормональный эффект от голодания совсем другой. Во время голодания задействованы все сигнальные пути сенсоров питательных веществ: инсулин и mTOR снижаются, АМФК повышается. Повышается и уровень других гормонов, которые называют контррегуляторными; в их числе адреналин, норадреналин и гормон роста. Повышение контррегуляторных гормонов увеличивает уровень энергии и поддерживает основной обмен. При обычном хроническом ограничении калорий такого не происходит. Калорий, может быть, употребляется и одинаковое количество, но вот физиологические эффекты разные. Например, если есть меньше жира, то калорий вы съедаете меньше, но уровни инсулина и mTOR не снижаются, потому что потребление углеводов и белков может остаться прежним.
Животные в условиях ограничения калорий (ОК) постоянно голодны из-за усиливающихся сигналов гормонов голода [30]. Поскольку голод – один из фундаментальных инстинктов, игнорировать голод в течение длительного времени практически невозможно; именно чувство голода обрекает на провал многие программы по борьбе с лишним весом. А вот голодание, как ни парадоксально это прозвучит, часто снижает и чувство голода, и пищевые «ломки». Многие пациенты отмечают, что меньше испытывают голод, когда сбрасывают вес с помощью интервального голодания. Часто они говорят, что им кажется, что у них уменьшился желудок, тогда как на самом деле просто ослабли сигналы голода.
