Вскоре Нигер потерпел поражение, и его голова, дабы ни у кого в этом не осталось сомнений, была отправлена в Рим. Когда еще исход борьбы Севера и Нигера ясен не был, Вологез, в надежде прибрать к своим рукам Осроену и Адиабену, через своих агентов устроил мятеж против местных правителей, после частичного успеха которого осроенские и адиабенские отряды осадили Нисибис, где засели сторонники Нигера. Когда же Нигер пал, мятежники отправили к Северу послов с просьбой оплатить ту помощь, которые они ему якобы оказали, уничтожая войска его врага. При этом они обещали отдать императору захваченную добычу и взятых в плен римлян, но отказывались покинуть захваченные города или впустить в них римские гарнизоны, а также требовали, чтобы римляне вывели с их территории остававшиеся там отряды.
Север на это, разумеется, не согласился и в конце весны 195 года вторгся на земли за Евфратом. В Эдессе к нему присоединился царь Осроены Абгар IX, в подтверждение своей лояльности Риму отдавший в заложники сыновей и принявший римское имя Септимий. Затем Север направился к Нисибису, где устроил свою главную квартиру. Этот марш отнял у легионеров много сил, так как проходил по безводной местности во время сильной жары.
В Нисибисе Север разделил свою армию на пять частей, отдав их под начало своих полководцев. Титу Секстию Латерану и Тиберию Клавдию Кандиду было приказано разорить окрестные территории. Три отряда под командованием Публия Корнелия Ануллина, Проба и Лета были посланы в район Месопотамии, который Дион Кассий называет Архэ (его местоположение не установлено). Здесь Севера получил три приветствия от Сената, который присвоил ему титулы «Parthicus Arabiens» («Парфянский [и] Арабский»), «Parthicus Adiabenicus» («Парфянский [и] Адиабенский»)и «Parthicus Maximus» («Парфянский Величайший»). От третьего титула он отказался, вероятно, желая принять его, как Траян, после захвата парфянской столицы.
Император начал готовиться к вторжению на территорию собственно Парфии, но тут в Галлии поднял мятеж Клодий Септимий Альбин, которого Север в силу политических соображений сначала усыновил и сделал своим соправителем, а затем отдалил от себя. Север остановил все свои приготовления и срочно отправился на запад империи. Воспользовавшись этим, Вологез IV быстро продвинулся на север и осадил Нисибис, который римлянам удалось удержать с большим трудом.
Отчасти помогло им в этом то, что Вологеза отвлекли дела на восточных рубежах Парфии, где взбунтовались мидийцы и персы. Он выступил против мятежников и едва не погиб в Хоросане, попав со всей своей армией в ловушку. Дошло до того, что многие парфяне бросили лошадей и попытались уйти горными тропами, где и нашли свою гибель от рук преследователей. Но в то же время были в парфянском войске и такие, кто сумел сохранить хладнокровие, перестроиться и ударить по врагу. Благодаря этому ситуация в конце концов переменилась, и парфяне погнали мятежников, как утверждает Мешихазеха, до самого моря — вероятно, речь идет о море Каспийском. Затем парфянская армия разбила в двухдневном сражении еще одну армию мятежников, и Вологез поспешил обратно, дабы, пока римляне решают внутренние проблемы, по возможности, обезопасить свои западные границы.
Прежде всего он решил наказать царя Адиабены Нарсеса, который отказался помочь ему в восточном походе и, не исключено, был лоялен к римлянам. Вологез вторгся в Адиабену и преследовал Нарсеса, разрушая его города и опустошая их окрестности, до тех пор, пока не захватил его в плен и не утопил в реке Большой Заб. Возможно, у Вологеза были и другие планы, но во второй половине 197 года в Сирию вернулся Север, и все вскоре поменялось: парфянский царь превратился из преследователя в преследуемого.
Собственно, подготовку к парфянскому походу император начал сразу после того, как в феврале 197 года в битве при Лугдунуме одолел Альбина. В рамках этой подготовки были набраны три новых легиона — I, II и III Парфянские; кроме того, планировалось, что в походе примет участие часть III Августова легиона. Высшие командные посты в армии Севера занимали Стацилий Барбар, Луций Фабий Цилон, Квинт Лоллиан Генциан и Гай Фульвий Плавтиан.
Весной 198 года Север перешел через Евфрат и двинулся на выручку Нисибису, который все еще пребывал в осаде. Однако парфяне не приняли сражения и ушли от стен города перед самым появлением римлян. Север же вернулся к Евфрату, погрузил там часть армии на заранее приготовленные корабли и в сопровождении другой ее части, идущей пешим порядком, тем же, вероятно, путем, что и Траян, достиг к осени парфянской столицы. Селевкия, судя по всему, сдалась римлянам без боя, но Ктесифон оказал серьезное сопротивление — поэтому ему, видимо, досталось от победителей больше всего — город был разграблен и разрушен. Здесь Север, наконец, принял титул «Парфянский Величайший».
Но долго в Ктесифоне и его окрестностях римская армия не задержалась, так как здесь явно не хватало продовольствия для людей и корма для коней. Опять разделившись на две части, армия Севера двинулась по суше и по воде — теперь по Тигру. Подойдя уже в 199 году к Хатре, Север, как и Траян, осадил ее, но тоже потерпел неудачу. В бесплодных попытках штурма было потеряно много солдат, к тому же защитникам города удалось уничтожить римские осадные машины. Поэтому Север отступил, предположительно к Нисибису, чтобы лучше подготовиться для нападения на город в следующем году.
Он и в самом деле явился к Хатре с новыми осадными орудиями, но эта его кампания оказалась столь же неудачна, как и предыдущая. Гарнизон Хатры действовал весьма умело, и осадные орудия римлян вновь, за малым исключением, были разрушены. В то же время орудия, бывшие в городе, продолжали действовать. Они выпускали сразу по две тяжелых стрелы и поражали римлян на значительном удалении; легионы терпели большой урон, и даже жизнь императора, когда он поднимался на возвышенность, чтобы лучше видеть происходящее, подвергалась опасности — стрелами со стен Хатры были убиты несколько его телохранителей. Когда же римляне шли на приступ, в головы им летели горшки с горящей нефтью и сосуды с насекомыми.
Невероятными усилиями нападавшим удалось пробить брешь во внешнем кольце укреплений Хатры. Но тут защитникам города неожиданно сыграла на руку алчность римского императора. Уверенный, что Хатра теперь никуда от него не денется, Север специально отложил на сутки решающий штурм, чтобы наверняка присвоить сокровища, которые хранились в храме бога Солнца, и не делиться ими с легионерами, так как считал, что они уже достаточно обогатились при разграблении Ктесифона. Горожане, однако, воспользовались передышкой и всего за одну ночь восстановили стену. Увидев, что все придется начинать сначала, легионеры, прибывшие из Европы, отказались идти на штурм. Солдаты, набранные в Сирии, оказались на свою беду более сговорчивыми — они полезли на стены и были перебиты. После этого, поняв, что еще немного, и он останется без войска, Север ушел в Сирию.
Очевидно, что парфянская кампания вряд ли принесла Северу удовлетворение. Ему не удалось захватить новые территории вне прежней сферы влияния Рима, а людские потери оказались столь тяжелы, что впору было говорить не о победе, а о поражении — тем более что все завершилось провалом осады Хатры. Однако нельзя не признать и то, что поход Севера значительно ослабил Парфию. Вновь подверглись опустошительному вторжению ее западные территории, вновь были разрушены столицы — причиненный ущерб, надо думать, ускорил ее движение к гибели.
