Чтобы как-то противостоять Птолемею, Селевк был вынужден заключить мир со своим братом Антиохом Гиераксом, который все время пытался отложиться от него и основать собственное царство, и сделал его правителем в Малой Азии. Когда же война с Египтом завершилась, Селевк попытался отобрать у Антиоха отданные ему территории, но, достигнув сначала некоторых успехов, затем около 240 года до н. э. потерпел в битве при Анкире сокрушительное поражение. Поначалу многие даже думали, что Селевк погиб, однако ему удалось, переодевшись в чужое платье, бежать в Антиохию.
Около 228 года до н. э. он собрал в Вавилоне новую армию и отправился в поход на Парфию. Тиридат не сумел оказать ему достаточного сопротивления, пустился в бега и в конце концов оказался в степях Прикаспия у апасиаков (апасаков, или водных саков). Однако Тиридату повезло. Около 227 года до н. э. в Антиохии началось восстание, что заставило Селевка, как за несколько лет до этого Птолемея, повернуть назад и позволило парфянам утверждать, что они одержали победу. Тиридат воцарился снова.
В 225 году до н. э. Селевк II Каллиник, погиб, упав с лошади. Царем стал его старший сын Селевк III Сотер, но его царствование оказалось коротким. Он был убит во Фригии в результате дворцовых интриг, и на трон в 223 году до н. э. сел его 18-летний младший брат Антиох III. При этом двум полководцам, братьям Молону и Александру, были отданы в управление соответственно Мидия и Персида. Но Молон недолго удовлетворялся ролью сатрапа. По примеру сепаратистов в Бактрии и Парфии, он поднял мятеж и провозгласил себя царем. Вскоре под его власть перешла большая часть территории Месопотамии.
Тогда Антиох лично выступил в поход и разбил Молона, который покончил жизнь самоубийством (220 год до н. э.). Чуть позже точно так же закончил свою жизнь и поддержавший мятеж брата Александр. Развивая успех, Антиох пересек Загрос и вторгся в расположенную к юго-западу от Каспийского моря Атропатену, которая поддержала Молона. Местный правитель Артабазан счел за лучшее тут же признать себя вассалом селевкидского царя.
Можно задаться вопросом: не была ли экспедиция Антиоха маневром с целью устрашить Парфию, которая уже в то время начала расширять свою территорию? Не исключено также, что Парфия оказала поддержку Молону…
Пока Селевкиды разбирались со своими внутренними делами, парфянский правитель Тиридат, как мог, использовал передышку. Он опять набрал большую армию, укрепил старые и построил новые крепости и даже возвел на почти неприступной горе Апаортенон город Дара, который, судя по всему, собирался сделать столицей своего государства. Также Тиридатом или кем-то из его ближайших преемников был заново отстроен город, получивший название Аршакия, на месте древнего Раги-Европоса; просуществовала Аршакия, впрочем, недолго. Позднее царской резиденцией в Центральной Парфии был сделан Гекатомпил.
Тиридат умер в мире и спокойствии около 211 года до н. э. после 37-летнего царствования. После него трон занял его сын, которого звали Артабан.
Монета с изображением Артабана I
Сразу после смерти Тиридата Антиох двинул огромное войско на восток, занял столицу Мидии Экбатану и ограбил там храм Анахиты, значительно пополнив свою казну, а затем, уже в 209 году до н. э., вступил в Парфию. Единственным объяснением затеянного им предприятия может служить то обстоятельство, что Парфия когда-то была владением Селевкидов.
Артабан, чье войско было значительно слабее, не стал ввязываться в открытый бой. Пока была возможность, он отступал по безводной пустыне, разрушая на своем пути колодцы и каналы. Но отсутствие воды не остановило Антиоха. Пройдя маршем через пустыню, его войско достигло Гекатомпила, практически не встретив противодействия.
Отсюда Антиох решил пойти в Гирканию. Но при прохождении через перевал Лаб (Ламаву) парфяне и их союзники, расположившиеся на высотах и закрывшие проходы, наконец дали ему бой. Чаши весов колебались, но удача все-таки оказалась на стороне селевкидского войска — парфяне были разбиты и бежали. Антиох не стал их преследовать, опасаясь засад. Он продолжил претворять в жизнь какой-то свой план и вступил в Гирканию, где занял город Тамбракс (Сари?), не имевший укреплений. Затем после осады штурмом был взят город-крепость Сиринк, в котором парфяне, когда поняли, что город не удержать, уничтожили все греческое население.
Монета с изображением Приапата
Мы не знаем, что произошло после этого, но какие-то события заставили Антиоха заключить мир с Артабаном на вполне выгодных для того условиях и даже вступить с ним в союз. Артабан в обмен на признание верховной власти Антиоха III сохранил за собой царский титул и владения.
Спустя 21 год Антиох был растерзан местным населением, когда попытался с небольшим отрядом разграбить храм Бела в Элимаиде. Об Артабане I больше ничего не известно; конец его правления традиционно относится к 191 году до н. э.
Следующий парфянский монарх Приапат правил пятнадцать лет, и это, собственно, все, что сообщают о нем источники. Приапат оставил двух сыновей — Фраата и Митридата. Фраат как старший, согласно парфянскому обычаю, и взошел на трон после смерти отца.
Монета с изображением Митридата I
Став царем, Фраат совершил поход против народов, которые обитали к югу от Каспийского моря на склонах Эльбурса. Покорив мардов, он переселил их в Харакс около Каспийских (Горганских) ворот. Более о деяниях Фраата нам ничего не известно. Вскоре после этого похода он умер, успев назначить своим преемником брата Митридата, которого ценил очень высоко, хотя у него осталось несколько совершеннолетних сыновей, которые могли претендовать на трон. Если следовать традиционной датировке, Митридат взошел на трон около 171 года до н. э. Его приход к власти, совпавший по времени с ослаблением двух враждебных Парфии государств — Селевкидской державы и Греко-Бактрийского царства, знаменует важнейший период парфянской истории.
Около 175 года до н. э. стратег Эвкратид поднял мятеж против царя Бактрии Деметрия, и в Бактрии началась продолжительная междоусобная война. Воспользовавшись этим, Митридат вторгся в Тапурию и Траксиану, принадлежавшие Бактрии, и присоединил их к своему царству. Существует предположение, что при этом ему удалось расширить свою власть еще дальше на юг и восток, но оно основывается исключительно на отождествлении реки Гидасп у Орозия с современной рекой Порали.
Затем Митридат двинулся на запад. Причиной быстрого ухода селевкидского царя Антиоха IV Эпифана из Палестины вглубь своей империи, скорее всего, стало именно наступление парфян.
