Надеяться республике оставалось лишь на помощь папы Пия V и испанского короля Филиппа II. Папа давал дюжину кораблей, но без экипажей. Филипп же был более щедр. Он предложил целых 50 кораблей под командованием Джан Андреа Дориа, внучатого племянника и наследника того самого Андреа Дориа, дважды предававшего Венецианскую республику.
Между тем турки в июне 1570 г. сосредоточили на Родосе 60 галер, которые перешли в Фенеку (порт на южном берегу Малой Азии в 175 верстах к востоку от Родоса), приняли там осадный корпус и 1 июля высадили его на Кипре, после чего немедленно приступили к осаде столицы острова Никосии, где находился трехтысячный венецианский гарнизон.
Все это было известно союзникам, но переговоры все-таки тянулись. В конце июля испанский и папский флоты собрались в Отранто и только 1 сентября подошли к Криту и соединились с венецианцами. Против 60 турецких галер союзники имели 187 галер, 12 галеасов и 6 больших нефов. Общее начальство над флотом было поручено папскому адмиралу Марко Антонио Колонна. Испанскими галерами командовал знаменитый Андрео Дориа, а венецианским флотом — Джироламо Зане.
Положение союзников на пути между Кипром и главной базой турецкого флота Константинополем давало им возможность использовать преимущество в численности, для чего надо было немедленно двинуться на выручку острова и атаковать турецкий флот. Однако союзные генералы занялись бесконечным обсуждением планов действий и только 22 сентября подошли к острову Кастелоризо в 50 верстах к западу от Финнеки, где узнали, что уже 9 сентября Никосия пала. Гарнизон, ожидая помощи, отчаянно защищался в течение двух месяцев, но турки, узнав о соединении союзных флотов на Крите, пошли на риск. Главнокомандующий Мустафа-паша снял по сто солдат с каждой галеры и отправил их к Никосии, что и решило дело.
После взятия Никосии Мустафа перешел к главному порту Кипра Фамагусте и обложил его с суши и моря. Но известия о падении Никосии и осаде Фамагусты не только не подняли боевого рвения союзников, но даже ослабили его. Вновь начались споры о том, что предпринять, результатом которых стало решение отступить, поскольку большинство начальников считало, что наступать в период бурной погоды опасно для ведения морских операций. Дориа же заявил, что имеет совершенно категорическое приказание своего короля вернуться с флотом в Сицилию к октябрю.
Таким образом, Кипр был брошен на произвол судьбы. Союзные флоты разошлись, а на Крите остался только небольшой наблюдательный отряд венецианских галер под началом Марко Кирини. Ушел в Константинополь и турецкий флот, оставив для блокады Фамагусты 12 галер.
Узнав об этом, Кирини решил если не освободить Фамагусту, то, по крайней мере, нанести возможный вред туркам. Отобрав 16 лучших галер, он посадил на них 800 человек отборных войск и внезапно появился у Фамагусты. Захваченные врасплох, турки не пытались даже вступить в бой и обратились в бегство. При преследовании три их галеры Кирини удалось утопить. Затем Кирини обошел остров, потопил несколько турецких транспортов, уничтожил несколько прибрежных пунктов, укрепленных турками для обеспечения своих коммуникаций, и отошел на Крит.
25 мая 1571 г. в Риме был заключен официальный союз между папой Пием V, испанским королем Филиппом II и Венецианской республикой, переговоры о котором шли уже 15 месяцев. Союзники обязались выставить флот из двухсот галер и ста транспортов и армию из 50 тысяч человек пехоты (испанских, итальянских и немецких наемников) и 4,5 тысячи кавалерии с соответствующей артиллерией. Войну предполагалось вести не только против султана, но и против его вассалов — Алжира, Туниса и Триполи. Главнокомандующим был назначен дон-Хуан Австрийский, внебрачный сын императора Карла V от дочери бюргера Варвары Бломбера. Дон-Хуану было только 26 лет, но он уже успел себя проявить в качестве опытного военачальника.
А тем временем в середине мая 1571 г. к берегам Кипра подошел турецкий флот (около 25 судов) с 80-тысячным десантом. Ряд военных теоретиков XIX—XX веков считали, что турки допустили большую стратегическую ошибку: они сейчас же приступили к захвату Кипра вместо того, чтобы действовать против разрозненных эскадр союзников, из которых венецианская эскадра Кирини была опять выдвинута далеко вперед. Хотя султан мог рассуждать и как Кутузов — легко в сражении победить, трудно кампанию выиграть. Флотом командовал Пиалепала, а десантом — Лала Мустафа-паша. Летом 1571 г. он осадил город Фамагусту. 1 августа Фамагуста сдалась после упорной обороны. Тем не менее турки нарушили условия капитуляции и устроили резню в городе. С начальника гарнизона Маркантонио Брагидино с живого содрали кожу. Ее набили соломой и хлопком, взвалили на корову и торжественно провезли по городу.
Отплывая 22 сентября восвояси, Мустафа-паша в качестве трофея прихватил с собой и кожу несчастного Маркантонио Брагидино, которую подарил Селиму II. А через 10 лет некий Джироламо Полидоро, один из немногих уцелевших жителей Фамагуста, выкрал кожу из константинопольского арсенала и передал ее сыновьям Брагидино, которые поместили ее в соборе Сан-Джорджо. 18 мая 1596 г. кожу перенесли в церковь Санти Джованни э Паоло и поместили в нишу за погребальной урной, которая образует часть памятника герою. Здесь она находится и по сей день.
В связи с подходом основных сил союзного флота турецкий флот отошел в Лепанто, где за узким проливом он мог чувствовать себя в полной безопасности, спокойно выжидая подкреплений и наступления дальнейших событий. Через месяц-полтора наступал уже период бурной погоды, и союзники должны были разойтись по портам, а новое их сосредоточение было очень сомнительно. Уже в расчете на кампанию будущего года Али отправил отряд из 60 галер в Эгейское море за подкреплением и припасами. Только 24 августа прибыл в Мессину Дон-Хуан и вышел оттуда в Кофру 15 сентября, то есть уже тогда, когда Али был давно в Лепанто.
На рассвете 7 октября 1571 г. союзный христианский флот подходил к острову Петала, направляясь к месту якорной стоянки. В это же время в бухте Калидон снялись с якоря и турки. Не подозревая о близости противника, они двинулись к выходу в открытое море. Берег между Петала и Калидоном очень низменный, и разведчики Дон-Хуана обнаружили паруса турецкого флота раньше противника, поскольку
союзники шли на веслах. Дон-Хуан тотчас двинулся в пролив между островом Оксия и мысом Скрофа и дал сигнал «выстроить линию баталии». Турки увидели передовые суда союзников лишь тогда, когда те показались из пролива. Османский флот начал строиться для боя. Таким образом, оба противника столкнулись неожиданно. Дон-Хуан был уверен, что турецкий флот стоит в Лепанто, а турки считали, что христиане стоят на якоре у острова Кефалония.
Турки оказались в более выгодном положении, поскольку находились на широком плесе и могли развернуться. Христианам же, прежде чем выстроиться для боя, надо было по частям выйти из узкого прохода.
К началу боя у турок было 210 галер и 66 галиотов против 201 галеры и 6 галиотов союзников. Но галиоты из-за своей маневренности не годились для боя в одном строю с галерами. На турецком флоте имелось только 2,5 тысячи янычар, вооруженных аркебузами, а остальные солдаты были лучниками. Кроме того, на галерах не было никаких приспособлений от ружейного и артиллерийского огня. Турецкие галеры строились с возвышенными носами, через которые нельзя было стрелять прямо вперед. Солдаты же союзников были защищены железными шлемами и кирасами, не говоря уж о рыцарях, закованных в латы с головы до пят. Носы галер по приказанию Дон-Хуана были срезаны и на них сделаны приспособления для устройства траверсов и щитов.