BMP-2 вызывает эндотелиальную дисфункцию и стимулирует выработку в эндотелиальных клетках большого количества активных форм кислорода (АФК) под действием НАДФН-оксидазы, что приводит к активации эндотелия и к усилению адгезии моноцитов.
В опытах на модели сахарного диабета у мышей было показано, что стимуляция BMP-2 and MSX2 сопровождается усилением кальцификации сосудов, а диета с высоким содержанием жиров стимулирует экспрессию MSX1 и MSX2 в периваскулярных адвентициальных клетках. BMP-4, содержание которого гораздо выше в легочных артериях по сравнению с сосудами большого круга, вызывает выраженную эндотелиальную дисфункцию системных артерий с явлениями вазоконстрикции, артериальной гипертензии и развитием атеросклеротических бляшек, в то время как легочные артерии остаются интактными. Была установлена связь стимуляции BMP-4 с развитием атеросклероза и артериальной гипертензии, тогда как прерывание сигнального пути BMP-4 ассоциировалось с развитием легочной гипертензии. Антагонисты BMP (включая фоллистатин, ноггин и MGP), которые вырабатываются в эндотелиальных клетках периферических артерий, регулируют активность BMP в сосудистой стенке. У мышей с ХБП введение BMP-7 сопровождалось значительным уменьшением кальцификации аорты и снижением гиперфосфатемии. Тем не менее размеры очагов атеросклеротических поражений не уменьшались. Введение BMP-7 приводило к снижению экспрессии остерикса.
Сигнальный путь RANKL-RANK-OPG
RANKL вырабатывается стромальными клетками и остеобластами и является ключевым фактором дифференцировки моноцитарно-макрофагальных предшественников остеокластов в многоядерные остеокласты, а также активации зрелых остеокластов.
RANKL активирует антиапоптозную серин-треониновую киназу Akt (также известную как протеинкиназа B) посредством сигнального комплекса, включающего Src-киназу и ассоциированный с рецептором TNF фактор 6 (TRAF6). Связывание RANKL с его рецептором на клетках-предшественниках остеокластов приводит к активации NFkB и NFATc1, которые необходимы для дифференцировки остеокластов. Активация NFkB происходит практически сразу, а NFATc1 – через 24–48 ч после связывания RANKL с рецептором. RANKL приводит к образованию АФК, включая ионы кислорода, свободные радикалы и пероксиды – как неорганические, так и органические, которые играют крайне важную роль в процессе остеокластогенеза. RANKL индуцирует также выработку каспазы-3 – фермента, вовлеченного в процесс апоптоза; при угнетении активности каспазы-3 остеокласты теряют способность к дифференцировке в ответ на воздействие RANKL.
Остеопротегерин (ОПГ, также известен как член 11B суперсемейства рецептора TNF (TNFRSF11B)) связывается с RANKL, предотвращая его взаимодействие с RANK, тормозит дифференцировку остеокластов, а также угнетает экспрессию катепсина K и TRAP. Кроме того, ОПГ стимулирует экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1), который, по всей видимости, непосредственно стимулирует резорбцию костной ткани зрелыми остеокластами. Выработка ОПГ стимулируется эстрогенами in vitro; кроме того, недостаток эстрогенов приводит к снижению уровня ОПГ.
Избыточный синтез RANKL наблюдается в нестабильных очагах атеросклеротического поражения, которые склонны к разрыву; представляется, что данное соединение препятствует кальцификации и может уменьшать нестабильность бляшки.
В исследовании, включавшем 909 пациентов с периодом наблюдения 15 лет, концентрация растворимого RANKL служила прогностическим фактором риска ССЗ41. У человека наблюдается положительная связь между уровнем ОПГ и кальцификацией сосудов, а также снижением скорости пульсовой волны (показатель ригидности артерий).
В исследовании с участием 826 пациентов была установлена независимая связь уровня ОПГ с тяжестью и прогрессированием атеросклероза сонных артерий за период 10 лет; кроме того, этот показатель ассоциировался с наличием и тяжестью ИБС, наличием сахарного диабета, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности, а также с атеросклерозом и выраженностью кальцификации сосудов у пожилых женщин. ОПГ является рецептором для цитотоксического апоптоз-индуцирующего лиганда, родственного TNF (TRAIL; также известен как TNFSF10), и может угнетать вызванный TRAIL апоптоз сосудистых клеток. В отличие от этого, у мышей с недостаточностью ОПГ наблюдалось раннее развитие остеопороза и кальцификации сосудов, тогда как введение ОПГ тормозило развитие данных нарушений.
Сигнальный путь Wnt
Сигнальный путь Wnt необходим для процессов дифференцировки остеобластов и формирования костной ткани; особо важную роль в метаболизме костной ткани играет каскад Wnt/ß-катенин.
Склеростин (растворимый фактор, секретируемый остеоцитами) угнетает передачу сигнала Wnt посредством связывания с Wnt-корецептором LRP5.
Еще одним ингибитором сигнального пути Wnt является белок Dickkopf-1 (DKK-1), экспрессия которого была повышена у 66 пациентов с остеопорозом перед лечением золедроновой кислотой и снижалась после лечения до показателей, определяемых у здоровых лиц. Кроме того, предполагается, что усиленная экспрессия DKK-1 играет роль в патогенезе остеопороза, вызванного приемом глюкокортикоидов или эстрогенной недостаточностью, на фоне злокачественных опухолей либо поражения костей при множественной миеломе.
Глюкокортикоиды ингибируют остеобластогенез, угнетают функционирование остеобластов, а также индуцируют апоптоз остеобластов и остеоцитов. Также глюкокортикоиды усиливают экспрессию DKK-1 и предотвращают связывание растворимого протеина WNT с его рецепторным комплексом. Кроме того, в опытах на мышах глюкокортикоиды оказывают стимулирующее влияние на зрелые остеокласты, уменьшают их апоптоз и снижают экспрессию IGF-I, важного регулятора активности остеобластов.
В экспериментах in vitro на мышах MSX2 стимулировал WNT3a и WNT7a, а также блокировал ингибирующее действие DKK-1, что приводило к усилению кальцификации сосудов. Остеогенные и атерогенные эффекты MSX2 нейтрализовались введением DKK-1.
Матриксный Gla-белок
MGP относится к семейству минерал-связывающих белков, содержащих гамма-карбоксиглутаминовую кислоту; он вызывает угнетение минерализации – как непосредственно в составе комплекса с α2-HS-гликопротеином, так и опосредованно, нарушая связывание BMP-2 с его рецептором и тем самым угнетая вызванную BMP-2 дифференцировку клеток остеогенного ряда. α2-HS-гликопротеин является важным ингибитором эктопической кальцификации; он вырабатывается в печени и содержит домен, аналогичный TGF-ß рецептору II типа. α2-HS-гликопротеин взаимодействует с ионами кальция и фосфата, образуя стабильные сферы. Низкая концентрация α2-HS-гликопротеина ассоциируется с повышением смертности от сердечно-сосудистых причин, усилением кальцификации сосудов и кольца митрального клапана у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, или с ИБС.
В исследованиях in vitro MGP, по всей видимости, служил мощным ингибитором кальцификации внеклеточного матрикса, поскольку у мышей с недостаточностью MGP наблюдалась преждевременная минерализация длинных костей и выраженная кальцификация сосудов. Кроме того, представляется, что MGP служит специфической мишенью Fra-1, белка семейства Fos, который активирует формирование костного матрикса и может приводить к развитию остеосклероза.
