Рассматривая в целом механизмы действия антиостеопоретических препаратов, можно считать, что все эти препараты являются средствами патогенетической терапии.
Нередко наблюдаемое при их применении уменьшение болевого синдрома, связанное, как полагают, с положительным влиянием на состояние кости, предупреждением микропереломов позвонков и т. п., нельзя рассматривать (за исключением препаратов кальцитонина) как самостоятельное проявление симптоматического обезболивающего действия, присущего наркотическим или ненаркотическим анальгетикам.
Наиболее удобной является «рабочая» классификация, предложенная Европейским фондом остеопороза (1997), а также одобренная и использующаяся Российской ассоциацией по остеопорозу (2006).
Данная классификация выделяет три основных группы лекарственных препаратов, применяемых для лечения ОП, внутри которых выделяются дополнительные подгруппы (табл. 10).
В соответствии с European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis (2008), наибольшее значение имеют только следующие лекарственные препараты (см. табл. 11).
Таблица 10
Рабочая классификация лекарственных препаратов для лечения остеопороза
Таблица 11
Эффективность главных фармокологических интервенций в отношении риска переломов
N/A – не достоверно; а – пост-анализ.
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты рассматриваются сегодня в качестве препаратов первой линии в лечении остеопороза.
Ингибирование резорбции кости является основным фармакологическим эффектом бисфосфонатов. Существующие представления об изменении активности остеокластов под влиянием бисфосфонатов состоят в общем виде в следующем: после поступления в организм и связывания с минеральным веществом кости препараты этой группы концентрируются в местах активного ремоделирования, где взаимодействуют с располагающимися над ними зрелыми остеокластами, вызывая снижение образования в этих клетках кислых продуктов, свободнорадикальных молекул, лизосомальных и других ферментов, ПГ, а также повышают проницаемость клеточной мембраны, что имеет следствием снижение резорбирующей активности, уменьшение хемотаксиса остеокластов к местам резорбции, усиление их апоптоза.
Наряду с антирезорбтивной активностью спектр фармакологических свойств бисфосфонатов включает и тормозящее влияние на процессы минерализации как тканей скелета, так и мягких тканей. Особенно хорошо изучены в этом отношении этидронат и клодронат, которые дозах, эквивалентных 5–20 мг фосфора/кг массы тела (внутрь парентерально), вызывают отчетливое торможение кальцификации костей и хрящевой ткани у молодых крыс, а также тканей стенки артерий, почек, кожи, клапанов сердца. Важно отметить, что указанные препараты тормозят не только эктопическую и нормальную минерализацию разных тканей, но и стимулированную, в частности развивающуюся в отдельных случаях при применении высоких доз витамина D3 кальцификацию аорты и артериальных сосудов. При этом наблюдается не только снижение объема минеральных депозитов в сосудистой стенке, но и накопления в ней холестерина, эластина и коллагена. Торможение минерализации бисфосфонаты вызывают, как правило, при значительно меньших дозах и концентрациях, чем при тех, в которых они оказывают антирезорбтивный эффект.
Антирезорбтивная активность отдельных препаратов из группы бисфосфонатов существенно варьирует, что отражают уровни эффективных фармакологических и терапевтических доз. В соответствии с возрастанием антирезорбтивного потенциала лекарственные препараты можно расположить следующим образом: этиндронат – 1; клодронат – 10; алендронат – 100–1000; ибандронат – 1000–10 000; золедронат – 10 000+.
Что касается общих фармакологических свойств бисфосфонатов, их влияния на различные органы и системы организма, то имеющаяся относительно небольшая информация свидетельствует о том, что в эффективных антирезорбтивных дозах эти препараты у лабораторных животных не оказывают заметного действия на ЦНС, уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений, функцию дыхания, температуру тела, перистальтику ЖКТ и продукцию соляной кислоты в желудке. В дозах, превышающих антирезорбтивные, они могут повышать экскрецию К+ с мочой, снижать объем выделяемой мочи и соотношение в ней Nа+/К+.
Для лечения остеопороза в РФ используются следующие лекарственны препараты из группы бисфосфонатов: алендронат, золедронат, резиндронат, ибандронат.
Остеонекроз верхней и/или нижней челюстей
Описаны случаи развития остеонекроза верхней и нижней челюсти в основном у онкологических пациентов на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты.
Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, лечение кортикостероидами, недостаточная гигиена ротовой полости, местный инфекционно-воспалительный процесс, включая остеомиелит.
В большинстве описанных случаев больным на фоне лечения бисфосфонатами была произведена экстракция зубов. Причинная взаимосвязь остеонекроза верхней и нижней челюстей с приемом бисфосфонатов остается неясной.
Противопоказания для применения бисфосфонатов
Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (безопасность и эффективность в настоящее время не определены). C осторожностью: заболевания ЖКТ в фазе обострения (дисфагия, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), стриктура пищевода, ахалазия пищевода, гипокальциемия, дефицит витамина D.
Поскольку бисфосфонаты выводятся через почки, то данная группа имеет ограничения при применении у пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Абсолютно противопоказаны при тяжелой ХПН (при КК менее 35 мл/мин увеличивается риск кумуляции препарата).
Алендронат
Фармакокинетика
Абсорбируется в ЖКТ на 25 %. Абсолютная биодоступность для таблеток (10 мг), принятых за 2 ч до еды, – 0,78 % для женщин и 0,59 % – для мужчин. Абсолютная биодоступность при дозе 40 мг у женщин – 0,6 %. При приеме за 30–60 мин до еды биодоступность снижается на 40 % по сравнению с дозой, принятой за 2 ч перед едой. Прием через 2 ч после еды на биодоступность не влияет, прием кофе и апельсинового сока снижает биодоступность на 60 %. Связь с белками плазмы – около 78 %. T1/2 – не более 10 ч. Почечный клиренс – 71 мл/мин, системный – 200 мл/мин. Концентрация в плазме после в/в инфузии снижается на 95 % в течение 6 ч. Выводится почками.
