Учреждение Российской академии медицинских наук
Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва
Целью назначения любого лекарственного средства (ЛС) является развитие определенных реакций организма. К сожалению, реакции эти могут быть не только терапевтическими (ожидаемыми), способствующими достижению лечебного эффекта, но и «побочными» – как желательными, так и не желательными, при этом неблагоприятными.
Согласно определению ВОЗ неблагоприятная реакция (НР) – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения или диагностики. Синонимами НР являются лекарственно-ассоциированные, лекарственно-обусловленные или ятрогенные заболевания (1).
НР могут быть причиной отмены препарата, препятствовать проведению длительных курсов терапии, вызывать токсические реакции и различные расстройства функций организма, требовать назначения дополнительного лечения, госпитализации, оперативного вмешательства, ухудшать качество жизни пациентов. Проблема уменьшения (исключения) числа и тяжести НР при выборе любого ЛС занимает второе по значимости место, после решения вопроса о его высокой терапевтической эффективности.
Частоту НР оценивают по шкале, предложенной в классификации FDA. Частыми считаются реакции, наблюдаемые более одного случая у 100 человек; нечастыми – при регистрации менее одного случая у 100 человек; редкими – если выявляется менее одного случая у 1000 больных, принимающих ЛС (1).
По типу развития различают прямые и опосредованные (косвенные) НР. Так, при назначении цитостатиков отмечается прямое повреждающее действие иммунокомпетентных клеток, а присоединение инфекции рассматривается как опосредованная реакция.
Классификация и характеристика неблагоприятных реакций
По выраженности клинических проявлений НР могут быть легкими, средней тяжести, тяжелыми и смертельными. Как правило, легкие НР не требуют отмены препарата, исчезают при снижении дозы. Необходимость прекратить прием препарата и назначить симптоматическую (специальную) терапию возникает при НР средней тяжести. Если прием ЛС приводит к инвалидизации, потере трудоспособности, вызывает уродства, злокачественные перерождения, представляет угрозу для жизни, то НР классифицируют как тяжелые и смертельные. Иногда выделяют серьезные НР. К ним относят: возникновение угрожающего жизни состояния, летальный исход, инвалидизацию больного, потерю трудоспособности, госпитализацию, врожденные аномалии и уродства развития плода, новообразования. НР могут зависеть от дозы (дозозависимые) и времени развития (реакции немедленного типа, отдаленные и отсроченные) после применения ЛС (1).
Клинические проявления НР многообразны, начиная от гиперемии или зуда кожи, лихорадки, тошноты и заканчивая редкими синдромами, такими как синдром Рея, Стивена – Джонсона, Лайелла и другими – аллергическими, анафилактическими, цитотоксическими и цитолитическими реакциями.
Особый интерес представляет возникновение неожиданных реакций. Неожиданной называют реакцию, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению препарата. Ее не ожидают, исходя из существующих знаний о свойствах ЛС, т. е. это неизвестная реакция.
Поскольку НР на ЛС гетерогенны, предложено несколько классификаций. Различают: фармакодинамические НР (НПВП-индуцированные гастропатии); токсические НР (нарушение слуха и поражение почек при применении аминогликозидов, НПВП); иммунные и аллергические НР (анафилактический шок при введении ЛС); фармакогенетические НР связаны с дефектами ферментов (гемолитическая анемия при применении сульфаниламидов вследствие врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); синдром отмены и синдром абстиненции (непрямые антикоагулянты, глюкокортикоиды (ГК), барбитураты, опиаты и др.). НР могут быть мутагенными (влияние на геномный аппарат гамет оказывают антибластомные ЛС), онкогенными (антибластомные ЛС, эстрогены), эмбриотоксическими, тератогенными и фетотоксическими (возникают у эмбриона или плода при применении ЛС беременной женщиной). Лекарственная устойчивость и толерантность (приобретенная устойчивость, или резистентность, микроорганизмов к антибактериальным средствам, нитратная толерантность при систематическом использовании нитратов).
Наибольшее распространение нашла классификация, используемая в программах ВОЗ (1). В соответствии с этой классификацией НР делят на 4 типа – А, В, С, D (таблица 1).
Источниками и методами выявления НР типа А являются экспериментальные и клинические исследования (II—ІV фаза), мониторинг с помощью учета выписанных рецептов, спонтанные сообщения (добровольное информирование медицинскими работниками органов и центров по контролю безопасности лекарств) о выявляемых НР. Эти реакции у большинства ЛС хорошо известны и подробно описаны в справочниках и руководствах.
Методом выявления реакций типа В являются спонтанные сообщения и мониторинг с учетом числа выписываемых рецептов. Особого внимания заслуживают регистрация диагнозов, учет заболеваемости и потребления лекарств, информация о больных с НР, полученная из разных источников.
Наиболее надежным методом выявления НР-реакций типа С являются когортные или популяционные исследования «случай-контроль», длительные проспективные наблюдения за больными, получающими ЛС. Учитываются заболеваемость и потребность в ЛС, уделяется большое внимание информации о больных, полученной из разных источников.
Установить взаимосвязь между отсроченными НР, развитием опухоли, мутагенными, тератогенными эффектами, дефектами репродуктивной системы и применением ЛС-реакции типа D бывает сложно вследствие длительного периода времени, отделяющего эти события.
В 1976 г. (3) была описана склонность НР маскировать первоначальные заболевания и 5 причин, почему НР остаются нераспознанными:
1. НР могут быть настолько необычными и неожиданными, что трудно заподозрить их связь с ЛС.
2. Вызываемые ЛС расстройства могут имитировать естественные болезни.
3. НР появляются с длительной отсрочкой.
4. ЛС может вызывать рецидив естественного заболевания или расстройства у чувствительных лиц.
5. Клиническая картина заболевания может быть настолько сложной, что вызываемые ЛС реакции проходят незамеченными.
Затруднять выявление НР может и сопутствующая терапия. Для зачисления НР в категорию «сигнальной» нужно не менее 3–9 сообщений о подобной НР. В процессе выявления конкретной НР можно выделить три этапа:
✓ Латентный период – накопление подозрений.
✓ Усиление сигнала о подозреваемой НР – «количество переходит в качество».
✓ Этап оценки – подтверждение и объяснение данных. Специалисты по контролю и мониторингу безопасности ЛС делают обобщающие выводы, публикуют раннее предупреждение о возможной связи подозреваемого препарата (ПП) и изучаемой НР. Выдвигают гипотезы, предположения, которые проверяют в фармакоэпидемиологических исследованиях, готовят предложения о принятии соответствующих мер (ограничение или запрещение применения ПП, дополнения в инструкции). Сведения публикуют с целью информирования и повышения уровня образования врачей, защиты больного.
