Поразительно, что столь тонкая и изысканная гипотеза была сделана на основе одних статистических данных! Кнудсон не знал молекулярного воплощения вычисленных им антионкогенов, не смотрел на саму раковую клетку, пытаясь «увидеть» эти гены, не провел ни единого биологического эксперимента, охотясь за Rb. Подобно Менделю, он имел дело с генами лишь в статистическом смысле. По его собственным словам, он делал выводы об их существовании, «как делают вывод о ветре, глядя, как качаются деревья».
В конце 1970-х годов Вармус, Бишоп и Кнудсон начали описывать основные молекулярные нарушения раковых клеток, исследуя координированную работу онкогенов и антионкогенов. Гены рака, предположил Кнудсон, бывают двух разновидностей. «Положительные» гены, как, например, src, — это активированные версии нормальных клеточных генов. В нормальной клетке такие гены, получив соответствующий сигнал, способствуют клеточному делению. В мутантной же форме такие гены приходят в состояние постоянной гиперактивности, что влечет за собой бесконтрольное клеточное деление. Активированный протоонкоген, пользуясь сравнением Бишопа, подобен заевшей педали газа в машине. Клетка с такой заевшей педалью во весь опор несется по пути деления, не в силах прекратить митозы.
«Отрицательные» же гены, такие как Rb, напротив, подавляют клеточное деление. В нормальных клетках эти антионкогены, или гены-супрессоры опухолей, обеспечивают тормоза размножения, выключая деление, если клетка не получает нужного сигнала извне. В раковых клетках эти тормоза выведены из строя мутациями. Опять же используя сравнение Бишопа: если у клетки нет тормозов, она не реагирует на стоп-сигналы. Такая клетка тоже бесконтрольно делится, игнорируя сигналы прекратить деление.
Обе аномалии — активированный протоонкоген или инактивированный супрессор опухоли (заевшая педаль газа или неисправные тормоза) — представляют собой основные молекулярные дефекты раковых клеток. Бишоп, Кнудсон и Вармус не знали, много ли требуется подобных дефектов, чтобы спровоцировать рак у людей, однако постулировали, что причиной рака является сочетание некоторого количества таких генетических отклонений.
Рискованное предсказание
Они видят лишь тени, свои или чужие, отбрасываемые огнем на стену пещеры.
Платон
Философ Карл Поппер использовал термин «рискованное предсказание» для описания процесса, которым ученые выверяют недоказанные теории. Хорошие теории, говорил Поппер, создают сопряженный с риском прогноз. Они предсказывают неочевидные факты или события, которые имеют большой риск не произойти или быть опровергнутыми. Когда такие события и в самом деле случаются, когда подтверждаются неочевидные факты, теория обретает достоверность и жизненность. Так, предсказанное Ньютоном возвращение кометы Галлея в 1758 году стало самым ярким подтверждением его теории гравитации. Теория относительности Эйнштейна была подтверждена в 1919 году наглядной демонстрацией того, что масса солнца «искривляет» свет далеких звезд — точь-в-точь как и предсказывала теория.
К концу 1970-х годов теория канцерогенеза, предложенная Вармусом и Бишопом, также породила одно рискованное предсказание. Вармус с Бишопом продемонстрировали, что во всех нормальных клетках существуют предшественники онкогенов — протоонкогены. Ученые обнаружили активированную версию протоонкогена src в вирусе саркомы Рауса. Они предположили, что мутации таких генов вызывают рак — однако их теории недоставало одного критически важного звена в доказательстве. Если Вармус и Бишоп правы, то в раковых клетках существуют мутированные версии таких протоонкогенов. На тот момент другие исследователи уже выделили из ретровирусов целый набор всевозможных онкогенов, однако никому не удалось обнаружить активированный мутировавший онкоген в раковых клетках.
«Выделение такого гена, — писал онколог Роберт Вайнберг, — означало бы выход из пещеры на свет… Там, где ученые до сих пор видели лишь тени онкогенов, они узрят в плоти и крови гены, обитающие в раковых клетках».
Роберту Вайнбергу мучительно хотелось выйти из теней. Выучившись на вирусолога в эпоху великой вирусологии, в 1960-х годах он работал под руководством Дульбекко в институте Солка, выделяя ДНК из вирусов обезьян, чтобы исследовать их гены. В 1970-е годы, когда Темин и Балтимор открыли обратную транскриптазу, Вайнберг упорно трудился, очищая гены вирусов обезьян. Через шесть лет Вармус и Бишоп объявили об открытии клеточного src, а Вайнберг был занят все тем же. Ему казалось, что он увяз в болоте: слава ходит вокруг да около, обходя его стороной. Ретровирусная революция со всеми ее тайнами и открытиями пронеслась у него над головой, не задев даже кончиком крыла.
В 1972 году Вайнберг перешел в Массачусетский технологический институт, где изучал вирусы — возбудители рака в крохотной лаборатории, расположенной по соседству с лабораторией Балтимора. «Глава департамента считал меня тупицей, — вспоминал Вайнберг. — Славным, честным и добросовестным, но все равно тупицей». Лаборатория занимала стерильное, скучное помещение в одном из корпусов МТИ, выстроенном в утилитарном стиле 1960-х годов. На все здание приходился один-единственный скрипучий лифт. Река Чарльз, хотя и не видная из окон, зимой выстужала промозглым дыханием институтские дворики. Подвал здания соединялся лабиринтом подземных переходов с душными комнатушками, где делали ключи и чинили оборудование для других лабораторий.
Да и сами лаборатории работали, как машины. В науке это чаще звучит оскорблением, чем комплиментом: эффективная, безупречно отлаженная, технически укомплектованная лаборатория обычно подобна механическому оркестру, издающему точнейшие звуки и тона, но не производящему никакой мелодии. К середине 1970-х годов Вайнберг заслужил среди коллег репутацию аккуратного и технически умелого ученого, которому, однако, не хватает направления. Он и сам ощущал, что его работа забуксовала. Ему требовался какой-нибудь простой и ясный вопрос.
Прозрение снизошло на него зимним утром. В феврале 1978 года, по дороге на работу, Вайнберг угодил в сильнейший буран. Автобусы остановились, и Вайнберг в галошах и непромокаемой шляпе отправился по мосту Лонгфелло пешком, осторожно переставляя ноги по мокрому снегу. Снежная пелена заволокла все вокруг, глуша звуки и создавая атмосферу гипнотической тишины. Пересекая застывшую реку, Вайнберг размышлял о ретровирусах, раке и генах рака у человека.
Выделить и определить src оказалось несложно из-за того, что у вируса саркомы Рауса всего четыре гена. Геном ретро-вируса переполнен канцерогенами. В раковой же клетке около двадцати тысяч генов. Как обнаружить среди них тот единственный, который и вызывает рак?
Онкоген, в силу определения, обладает важной особенностью: он запускает в нормальной клетке процесс бесконтрольного деления. Темин использовал это свойство в своих экспериментах по моделированию рака в чашке Петри, получая «очаги» деления. Размышляя об онкогенах, Вайнберг снова и снова возвращался к этому ключевому свойству.
Из двадцати тысяч генов в раковой клетке, рассуждал он, подавляющее большинство генов совершенно нормальны, а меньшинство представляет собой мутировавшие протоонкогены. Представим, что можно взять двадцать тысяч генов раковой клетки всем скопом и распределить их по двадцати тысячам нормальных клеток так, чтобы каждая клетка получила всего один ген. Нормальные, немутированные гены не окажут на клетку-реципиента никакого воздействия. Однако клетка, получившая онкоген, повинуясь этому сигналу, начнет безудержно размножаться. Через десять делений ее потомки образуют на чашке Петри крохотную кучку, а через двадцать делений эта кучка станет вполне заметным «очагом» — раком в его первичном и природном виде.
