Однако в эти две традиционные ахиллесовы пяты рака — локальный рост и быстрое деление клеток — можно целиться лишь до известного предела. Хирургия и радиация не в силах помочь, когда раковые клетки распространились за границы области, которую можно удалить физическим путем или выжечь радиацией. При этом, как выяснили в 1950-е годы сторонники радикальной хирургии, операции большего масштаба не помогают вылечить большее количество больных.
Стратегии, направленные на борьбу с клеточным делением, тоже упираются в биологический потолок: ведь нормальным клеткам необходимо делиться. Быть может, активный рост и является отличительным признаком рака, но он же служит и отличительным признаком жизни. Яды вроде винкристина или цисплатина, останавливающие деление клеток, рано или поздно атакуют и нормальные клетки, поэтому те ткани, что размножаются в организме быстрее всего, первыми расплачиваются за химиотерапию: волосы выпадают, кровь хиреет, выстилка кожи и внутренностей отшелушивается. При этом, как обнаружили в 1980-е годы сторонники радикальной химиотерапии, увеличение дозы яда лишь сильнее отравляет организм, не увеличивая числа вылеченных пациентов.
Чтобы атаковать раковые клетки при помощи новейших стратегий, ученым и врачам требовалось найти у раковой клетки новые слабые места. Открытия молекулярной биологии 1980-х годов предлагали куда более сложный и богатый нюансами взгляд на эти уязвимые стороны. Возникли три новых подхода, представляющих три новые ахиллесовы пяты рака.
Первое: раковые клетки бесконтрольно размножаются благодаря накоплению мутаций в ДНК. Мутации активируют внутренние протоонкогены и инактивируют гены-супрессоры опухолей, тем самым выводя из строя педали газа и педали тормоза, работающие во время нормального клеточного деления. Новый терапевтический подход, более избирательно атакующий раковые клетки, состоял в том, чтобы целиться именно в такие гиперактивные гены, не трогая их нормальных предшественников.
Второе: протоонкогены и гены-супрессоры опухолей, как правило, расположены на ключевых перекрестках внутриклеточных сигнальных путей. Раковые клетки делятся и растут в результате воздействия гиперактивных или неактивных сигналов в критических точках. В нормальных клетках эти сигнальные пути тоже существуют, но строго регулируются. Вторым потенциально слабым местом раковой клетки является ее зависимость от таких постоянно активированных сигнальных путей.
Третье: безжалостный цикл мутации, отбора и выживания создает раковую клетку, которая, помимо бесконтрольного роста, приобрела и еще несколько дополнительных свойств. К ним относится способность игнорировать сигналы к клеточной гибели, способность метастазировать по всему организму и стимулировать рост кровеносных сосудов. Эти «отличительные признаки рака» также не изобретены раковыми клетками, а появляются вследствие нарушения сходных процессов, заложенных в нормальную физиологию организма. Приобретенная зависимость раковых клеток от всех этих процессов и является третьим потенциально слабым местом рака.
Таким образом, основная проблема новейшей онкологической медицины состояла в том, чтобы среди безбрежного моря сходных черт нормальной и раковой клетки найти тонкие различия в генах, сигнальных путях и приобретенных свойствах — и нацелить отравленную стрелу именно в эту новую пятку.
Но одно дело — выявить ахиллесову пяту, а совсем другое — придумать оружие, которым ее можно поразить. До самого конца 1980-х годов ни одно лекарство не в состоянии было обратить вспять активацию онкогенов или инактивацию генов-супрессоров опухолей. Даже тамоксифен, самый специфичный антираковый препарат, известный на тот день, всего лишь атакует зависимость определенных типов клеток рака молочной железы от эстрогена, а не инактивирует непосредственно какой-нибудь онкоген или включенный онкогеном сигнальный путь. Неудивительно, что при таком положении дел открытие в 1986 году первого лекарства, специфически нацеленного именно на онкоген, всколыхнуло всю онкологию. Лекарство было обнаружено по счастливой случайности, однако самого факта, что такая молекула существует, хватило для запуска мощнейшей, растянувшейся на десятилетие охоты за препаратами.
Болезнью, стоявшей на ключевом перекрестке онкологии, оказалась еще одна редкая разновидность лейкемии под названием острая промиелоцитарная лейкемия — ОПЛ. Впервые описанная в 1950-х годах как отдельная форма лейкемии у взрослых, эта разновидность рака отличается четкими характеристиками: при ней клетки не только быстро делятся, но еще и застыли в недозрелом развитии. Нормальные лейкоциты, развиваясь в костном мозге, проходят серию стадий созревания, пока не превратятся в полностью функциональные зрелые клетки. Одна из таких промежуточных клеток называется промиелоцитом и представляет собой подростковую форму, практически готовую превратиться в функционально зрелую взрослую клетку. ОПЛ характеризуется злокачественной пролиферацией именно незрелых промиелоцитов. В норме промиелоциты содержат в себе токсические энзимы и гранулы — взрослые клетки выпускают их для уничтожения вирусов, бактерий и паразитов. При промиелоцитарной лейкемии кровь переполнена этими промиелоцитами, несущими свой ядовитый груз. Своенравные, прихотливые, темпераментные, клетки ОПЛ способны в любой момент выбросить ядовитые гранулы в кровь — что приводит к обширным кровотечениям или к септической реакции в организме. Таким образом, патологическое размножение клеток обретает при ОПЛ особенно опасный характер. При большинстве раков мутировавшие клетки отказываются прекратить размножение. При ОПЛ они еще и отказываются взрослеть.
С начала 1970-х годов эта остановка в развитии клеток ОПЛ подталкивала ученых на поиски препарата, который заставил бы эти клетки созревать. На ОПЛ испробовали десятки различных химических веществ, но только ретиноидная кислота — окисленная форма витамина А — дала заметные результаты. Вся беда, однако, состояла в том, что ретиноидная кислота оказалась крайне ненадежным средством. Одна ее порция стимулировала созревание клеток ОПЛ, а вторая не оказывала никакого воздействия. Разочарованные мимолетными проблесками результата, химики и биологи, еще недавно пылающие энтузиазмом, отказались от попыток стимулировать созревание клеток ретиноидной кислотой.
Летом 1985 года из Китая во Францию приехала группа исследователей, занимавшихся лейкемией, чтобы встретиться с Лораном Дего, гематологом парижской больницы Сен-Луи, давно питающим интерес к ОПЛ. Китайская группа, возглавляемая Ван Чжэньи, также лечила пациентов с ОПЛ в больнице Жуйцзинь, крупном городском клиническом центре Шанхая. И Ван, и Дего испробовали стандартные химиотерапевтические средства — лекарства, нацеленные на быстроделящиеся клетки, — с целью добиться у своих пациентов ремиссии, но получили самые нерадостные результаты. Ван и Дего в один голос твердили, что им нужна новая стратегия для борьбы с этим капризным смертельным недугом. Оба все время мысленно возвращались к незрелости клеток ОПЛ и к поискам препарата, который бы заставлял их созревать.
Ван и Дего знали, что ретиноидная кислота существует в виде двух близких молекулярных форм, так называемой цис-ретиноидной и транс-ретиноидной кислоты. По составу обе эти формы одинаковы, однако различаются молекулярной структурой и совершенно по-разному ведут себя в молекулярных реакциях. Цис-ретиноидная кислота и транс-ретиноидная кислота состоят из одних и тех же атомов, выстроенных немного по-разному. Из этих двух форм наиболее интенсивно исследовали цис-ретиноидную кислоту, и именно она давала нестойкий и переменчивый результат. Однако Ван и Дего гадали, не окажется ли транс-ретиноидная кислота настоящим фактором созревания. Быть может, непредсказуемый ответ в старых экспериментах объяснялся тем, что в каждой порции ретиноидной кислоты присутствовало малое и всегда разное количество транс-ретиноидной формы?
