Пример клинических испытаний антимикробных препаратов вдохновил Зуброда. В конце 1940-х годов он применил эту методику для проверки антималярийных препаратов и впоследствии предложил взять ее за основу для принципов, по которым Национальный институт онкологии отныне и впредь будет проверять новые протоколы. Клинические испытания под эгидой НИО должны стать систематическими: каждое должно проверять какую-либо существенную часть логических рассуждений или гипотезы и давать однозначный — положительный или отрицательный — результат. Кроме того, их надо проводить последовательно, каждый новый эксперимент планировать на основе предыдущих и так далее и так далее — создавая поступательное движение вперед, к успешной разработке лекарства от лейкемии. Испытания должны быть объективными, по возможности рандомизированными, а также обладать четкими критериями отбора пациентов и оценки результатов лечения.
Методика проведения испытаний была не единственным важным уроком, который Зуброд, Фрей и Фрейрих вынесли из мира микробиологов. «Мы всесторонне обдумывали аналогию с эффектом лекарственной устойчивости к антибиотикам», — вспоминал Фрейрих. Как обнаружили Фарбер в Бостоне и Бурченал в Нью-Йорке, лейкемия быстро приобретает устойчивость к лечению каким-либо одним препаратом, что приводит к краткосрочной и неустойчивой ремиссии, вскоре сменяющейся губительным рецидивом.
Это весьма напоминало ситуацию с туберкулезом. Подобно раковым клеткам, микобактерии также становились устойчивы к антибиотикам, которые применялись по одному. Бактерии, выжившие при первоначальном воздействии препарата, делились, мутировали и приобретали устойчивость, после чего антибиотик на них уже не действовал. Для борьбы с этим эффектом при лечении туберкулеза использовалась тактика молниеносного наступления, одновременное введение в организм двух или трех антибиотиков — своеобразное фармацевтическое одеяло, способное затушить деление клеток и не допустить возникновения устойчивости, тем самым максимально уничтожая инфекцию в организме.
Но можно ли применять одновременно два или три противораковых препарата — или их токсичность окажется настолько высока, что в первую очередь погибнут сами пациенты? Чем дольше Фрейрих, Фрей и Зуброд изучали растущий список лекарств, тем яснее им становилось: несмотря на токсичность, для уничтожения лейкемии понадобится сочетание двух или более препаратов.
Первый же испытанный ими протокол проверял различные дозы фарберовского метотрексата в сочетании с бурченаловским 6-МП — то есть комбинацию двух наиболее активных противолейкозных средств. Принять участие в испытаниях согласились три больницы: Национальный институт онкологии, Онкологический институт Розвелла Парка и Детская больница в Буффало (штат Нью-Йорк). Для этой серии испытаний сознательно поставили простейшие цели. В первой группе пациентов предполагалось применять высокие дозы метотрексата, а во второй — более низкие и щадящие. В клинических испытаниях приняли участие восемьдесят четыре пациента. В день прибытия их родителям вручили белые запечатанные конверты, в которых содержалось случайным образом выбранное распределение в ту или иную группу.
Несмотря на то что в испытания было вовлечено сразу несколько научных центров и множество научных самолюбий, все прошло на удивление гладко. Да, сочетание двух препаратов увеличивало токсичность, однако группа интенсивного применения метотрексата дала лучшие результаты, ремиссии в ней оказались дольше и устойчивее. Впрочем, до исцеления было далеко: у детей, получивших интенсивное лечение, в скором времени развился рецидив, и все они умерли в течение года.
Тем не менее этот первый протокол создал важный прецедент. Вынашиваемая Зубродом и Фарбером модель объединенной команды специалистов-онкологов наконец заработала. Десятки врачей и медсестер из трех разных больниц взялись следовать одному и тому же распорядку в лечении группы пациентов — и каждый, наступив на горло собственным предпочтениям, свято соблюдал все инструкции. «Эта работа — одно из первых сравнительных исследований по химиотерапии злокачественного неопластического заболевания», — отмечал Фрей. В мир импровизируемых и зачастую отчаянных стратегий наконец пришла согласованность.
Зимой 1957 года рабочая группа по лейкемии запустила еще один проект, модификацию первого. На этот раз одна группа больных получала комбинированное лечение двумя препаратами, а две другие группы — только по одному. Таким образом, вопрос исследования ставился в более явном виде, а полученный результат был еще нагляднее. Каждое из лекарств само по себе давало лишь очень слабый ответ, всего пятнадцать — двадцать процентов ремиссий. Однако при совместном применении метотрексата и 6-МП этот уровень подскочил до сорока пяти процентов.
Следующий протокол химиотерапии, запущенный к испытанию в 1959 году, выдвинулся на более опасную территорию. Все пациенты получали оба препарата до выхода в полную ремиссию, затем половина группы продолжала дополнительное лечение еще несколько месяцев, а вторая получала плацебо. И снова выявилась та же закономерность: в группе более агрессивного лечения ответ был продолжительнее и устойчивее.
Проводя испытание за испытанием, рабочая группа по изучению лейкемии медленно, но неуклонно продвигалась вперед — точно постепенно распрямляющаяся пружина. За шесть лет исследователи пришли к тому, чтобы давать пациентам не одно и не два, а четыре лекарства, последовательно, одно за другим. К зиме 1962 года направление развития исследований по борьбе с лейкемией определилось окончательно. Если два лекарства лучше, чем одно, а три лучше, чем два, то что будет, если давать сразу четыре препарата одновременно — как при туберкулезе?
И Фрей, и Фрейрих чувствовали — все идет именно к тому, и тем не менее, осознавая эту необходимость, подбирались к идее многие месяцы, медленно и осторожно. «Сопротивление будет яростным», — писал Фрейрих. К тому времени лейкозные палаты НИО получили прозвище «лавки мясника». «Идея испробовать на детях три или четыре высокотоксичных вещества казалась жестокой и безумной. Даже Зуброду не под силу убедить консорциум пойти на такой шаг. Никому не хотелось превращать Национальный институт онкологии в Национальный институт мясников».
Первая победа
Однако я подписываюсь под той точкой зрения, что слова несут в себе крайне могущественные смыслы и подтексты. Слово «война» обозначает уникальное состояние и несет в себе совершенно особое значение. Оно подразумевает, что молодых людей ставят под угрозу смерти. Такую метафору недопустимо применять к научным исследованиям — особенно во время настоящей войны. Национальный институт онкологии — сообщество ученых, нацеленных на получение знаний, на улучшение здоровья населения. Это великая цель. Но это — не война.
Сэмюэль Броудер, директор Национального института онкологии
В самый разгар мучительных раздумий об использовании терапии, сочетающей в себе сразу четыре препарата, Фрей и Фрейрих узнали потрясающую новость. Всего за несколько дверей от кабинета Фрейриха в НИО два исследователя, Мин Чу Ли и Рой Герц, проводили эксперименты на хориокарциноме, раке плаценты. Еще более редкое заболевание, чем лейкемия, хориокарцинома подчас прорастает сквозь ткань плаценты при патологической беременности, а затем быстро и смертоносно метастазирует в легкие и мозг. В таких ситуациях хориокарцинома становится двойной трагедией: патологическая беременность переходит в смертельный недуг, рождение превращается в смерть.
