Наблюдения Дженсена предлагали ключ к разгадке загадки Битсона. Возможно, заметное разнообразие реакций опухолей молочной железы на удаление яичников зависело от того, вырабатывали ли клетки конкретной опухоли рецептор эстрогена. ЭР-положительные опухоли, обладающие рецептором, сохраняли прежний «эстрогеновый голод». ЭР-отрицательные опухоли избавились как от рецептора, так и от гормональной зависимости. Дженсен предположил: ЭР-положительные опухоли реагировали на операции Битсона, а отрицательные не проявляли никакой реакции.
Проще всего доказать эту теорию можно было бы, запустив эксперимент — выполнить операцию Битсона на женщинах с ЭР-положительными и ЭР-отрицательными опухолями и посмотреть, позволяет ли наличие или отсутствие рецептора в клетках предсказать результат, — но к тому времени хирургические операции вышли из моды. Вдобавок удаление яичников вызывает множество неприятных побочных эффектов, например остеопороз. Альтернатива состояла в применении фармакологических средств для подавления работы эстрогена — женском варианте химической кастрации по методу Хаггинса.
Однако у Дженсена не было подходящего лекарства. Тестостерон не сработал, а никакого синтетического «антиэстрогена» в производстве и разработках не существовало. Захваченные одержимой погоней за лекарствами от менопаузы и новыми контрацептивными средствами на основе синтетического эстрогена, фармацевтические компании забросили разработки антиэстрогена. Не интересовал он и онкологов. В эпоху, завороженную гипнотическими посулами цитотоксической химиотерапии, как говорил Дженсен, «никто не пылал энтузиазмом по поводу развития эндокринной (гормональной) терапии для лечения рака. Комбинативная химиотерапия считалась более успешным подходом в лечении не только рака молочной железы, но и прочих солидных опухолей». Разработки антиэстрогена, антагониста сказочного эликсира женской юности, повсеместно считались напрасной тратой времени, денег и сил.
Поэтому 13 сентября 1962 года едва ли кто обратил внимание на то, что группа талантливых английских химиков из «Империал кемикал индастриз» подала заявку на патент химического вещества под названием ICI-46474, или тамоксифен. Изначально разработанный как средство контроля над рождаемостью, тамоксифен был синтезирован группой исследователей под руководством двоих членов «программы регулирования рождаемости» — специалиста по гормонам, биолога Артура Уолпола, и специалиста по синтезу, химика Доры Ричардсон. Тамоксифен по структуре предназначался для стимуляции выработки эстрогена (его крылатый, похожий на птицу молекулярный скелет идеально укладывался в распростертые объятия рецептора эстрогена), но на деле обладал противоположным эффектом: вместо того чтобы включать сигнал эстрогена, запрос на контрацептивное вещество, тамоксифен полностью отключал этот сигнал во многих тканях. Вещество оказалось антагонистом эстрогена, а потому его сочли бесполезным.
Однако связь между контрацептивами и раком не давала покоя Уолполу. Он знал об экспериментах Хаггинса по хирургической кастрации для лечения рака простаты. Знал и о загадке Битсона — почти разгаданной Дженсеном. Антиэстрогенные свойства нового препарата таили в себе самые интригующие возможности. Возможно, рассудил Уолпол, ICI-46474 совершенно бесполезен для контрацепции, однако может оказаться полезен против чувствительной к эстрогену формы рака молочной железы.
Для проверки этой гипотезы Уолпол и Ричардсон решили обратиться за помощью к клиническим испытателям. Сразу же выявилось и естественное место для проведения испытания: больница Кристи в Манчестере — всемирно известный онкологический центр, расположенный среди пологих чеширских холмов, за которыми находится исследовательский кампус «Империал кемикал индастриз» в Олдерли-парк. Нашелся там и подходящий союзник: Мэри Коул, манчестерский онколог и радиотерапевт, питающая особенный интерес к раку молочной железы. Коул обладала репутацией ревностного и дотошного врача, всецело преданного своим пациентам. Коллеги и пациенты ласково называли ее Мойя. В ее отделении находились женщины с поздними стадиями метастазирующего рака молочной железы. Многие из них неотвратимо двигались к смерти. Мойя Коул была готова испробовать что угодно — даже неудачный контрацептив, — лишь бы спасти жизни этих женщин.
Испытания под руководством Коул открылись в больнице Кристи в конце лета 1969 года. Сорок шесть женщин с раком молочной железы начали принимать таблетки ICI-46474. Коул не ждала от лекарства многого — в лучшем случае хоть небольшого результата. Однако у десяти пациенток результат стал заметен немедленно: уменьшились опухоли в груди и метастазы в легких, исчезли боли в костях, лимфатические узлы стали мягче.
Как и у больных раком простаты, у многих женщин, давших положительный ответ на лечение, впоследствии случились рецидивы. Однако успех испытаний был неоспорим, а доказательство принципа имело историческое значение. Метастазирующий рак удалось вывести в ремиссию препаратом, направленным на специфический сигнальный путь раковой клетки, а не клеточным ядом, обнаруженным эмпирическим путем проб и ошибок.
Описав полный круг, тамоксифен прибыл в малоизвестную фармацевтическую лабораторию в Шрусбери, штат Массачусетс. В 1973 году биохимик В. Крейг Джордан, работавший в одной из лабораторий Вустерского фонда — исследовательского института, участвующего в разработке новых контрацептивных препаратов, — исследовал закономерность, стоящую за тем, поддается ли рак молочной железы лечению тамоксифеном или же нет. При помощи простой молекулярной техники Джордан окрашивал раковые клетки, выявляя в них наличие или отсутствие рецептора эстрогена, открытого Элвудом Дженсеном в Чикаго, и получил ответ на загадку Битсона: раковые клетки, вырабатывающие рецептор эстрогена, были крайне чувствительны к тамоксифену, тогда как клетки, лишенные этого рецептора, на тамоксифен не реагировали. Наконец стали ясны причины, стоявшие за непредсказуемостью результатов операций у женщин с раком молочных желез — операций, сделанных почти сто лет назад в далекой Англии. ЭР-положительные клетки связывали тамоксифен, и он, будучи антагонистом эстрогена, выключал у них способность реагировать на гормон, тем самым останавливая деление клеток, а ЭР-отрицательным клеткам было нечем связываться с лекарством, а потому они оказывались невосприимчивы к нему. Схема поражала простотой. Впервые в истории рака лекарство, его мишень и раковая клетка были соединены базовой логикой молекулярной биологии.
Пепел Холстеда
Я лучше стану пеплом, чем пылью.
Джек Лондон
Доктор, вы выгоните меня, если мне не станет лучше?
Пациентка онкологического отделения — своему врачу, 1960-е гг.
Испытания тамоксифена, которые проводила Мойя Коул, изначально были рассчитаны на женщин с поздними, метастазирующими стадиями рака молочной железы. Однако по ходу дела Коул начала задумываться об альтернативной стратегии. Обычно клинические испытания нового противоракового лекарства ведутся по нарастающей — постепенно продвигаясь ко все более и более тяжело больным пациентам, и по мере того как распространяются вести о новом лекарстве, все более и более отчаявшиеся больные рвутся к нему как к последней надежде спасти жизнь. Однако Коул замыслила путь в обратную сторону. Что, если испробовать тамоксифен на женщинах с более ранними стадиями заболевания? Если лекарство способно замедлить развитие агрессивного рака IV стадии, уже давшего обильные метастазы по всему телу, то, может, оно еще лучше сработает на более локализованной II стадии, затронувшей лишь местные лимфатические узлы?
