Другие болезни не могли похвастаться таким поразительным разнообразием причин. Диабет, комплексная болезнь с комплексными проявлениями, все-таки по природе своей обуславливается инсулиновой недостаточностью. Коронарная болезнь сердца случается, когда тромб, образованный воспалительной атеросклеротической бляшкой, перегораживает ведущий в сердце кровеносный сосуд. Но поиски единого механизма возникновения рака зашли в тупик. Какой общий патофизиологический механизм может крыться за аномальным и нерегулируемым делением клеток?
Чтобы ответить на этот вопрос, онкологам потребовалось вернуться к зарождению рака, к самым первым шагам клеточного пути к злокачественной трансформации — к канцерогенезу.
Паутинка
Чтобы добиться улучшения в лечении рака, надо разрабатывать методы ранней диагностики.
Джон Локхарт-Маммери, 1926 г.
Для решения проблемы рака нам больше всего нужен — помимо универсального лекарства — метод обнаружения рака до проявления каких-либо клинических признаков и симптомов.
Сидней Фарбер в письме к Этте Розенсон, ноябрь 1962 г.
Дамы, а вы уже?
«Нью-Йорк Амстердам ньюс» о мазке Папаниколау, 1957 г.
Долгое и медленное шествие канцерогенеза — методичное, шаг за шагом продвижение ранних стадий до откровенной злокачественности — вдохновило ученых на еще одну стратегию предотвращения рака. Если рак и правда подкрадывается к жертве так неспешно, как предполагал Ауэрбах, то, возможно, есть время вмешаться и остановить это шествие на самых ранних этапах — атакуя не сам рак, а предраковое состояние. Можно ли победить канцерогенез на полдороге?
Немногие исследователи изучали эти ранние переходные стадии развития раковых клеток столь интенсивно, как цитолог Георгиос Папаниколау, грек по происхождению, работавший в Корнеллском университете в Нью-Йорке. Крепкий, невысокий, суховатый и чуточку старомодный, Папаниколау изучал медицину и зоологию в Афинах и Мюнхене, а в Нью-Йорк приехал в 1913 году. Едва с корабля, без гроша в кармане, он искал работу в медицинской лаборатории, но, чтобы не умереть с голоду, устроился продавцом в универмаг «Гимбельс» на Тридцать третьей улице. Ковры продавать он так и не научился и через три месяца непомерных трудов нашел место исследователя в Корнелле — что кажется еще большей фантастикой. Папаниколау подрядился исследовать менструальный цикл морских свинок — животных, у которых не заметно никакого кровотечения, равно как и каких бы то ни было выделений во время менструаций. Вооружившись риноскопом и ватными палочками, Папаниколау научился брать у морских свинок образцы клеток из шейки матки и размазывать их по предметным стеклам тоненьким слоем.
Он обнаружил, что эти клетки подобны миниатюрным часовым стрелкам. По мере того как у животных циклически повышался и понижался уровень гормонов, клетки шейки матки так же циклически меняли форму и размеры. Руководствуясь их морфологией, Папаниколау научился предсказывать наступление той или иной фазы менструального цикла — зачастую с точностью до дня.
К концу 1920-х годов Папаниколау перенес наработанную технику и на людей. (Рассказывают, будто бы его жена Мария, являя собой немыслимый пример супружеской стойкости и силы духа, позволяла брать у нее мазки каждый день.) В результате он обнаружил, что клетки, выделяемые шейкой матки у женщин, так же как и клетки морских свинок, позволяют определить стадию менструального цикла.
Как справедливо указывали Папаниколау, все это ровным счетом ничего не значило — очередное сложное, но в общем-то бесполезное изобретение. Как ядовито заметил один гинеколог, для расчета сроков и стадий менструального цикла «у приматов, включая женщин» вполне можно обойтись без диагностического мазка. Многие сотни лет женщины рассчитывали свои циклы и без помощи Папаниколау.
Обескураженный критикой исследователь вернулся к своим стеклам. Он провел почти десять лет, одержимо всматриваясь в мазки здоровых женщин. Вероятно, рассудил он, истинные достоинства теста кроются в мазках не нормальных, а патологических состояний. Что, если с их помощью возможно диагностировать патологию? Что, если годы изучения нормальных клеток были лишь прелюдией к выявлению клеточных аномалий?
Папаниколау вступил в мир патологических состояний. Он собирал мазки женщин со всевозможными видами гинекологических заболеваний — миомами, кистами, бородавками, воспалениями матки и шейки матки, стрептококковыми, гонококковыми и стафилококковыми инфекциями, внематочными беременностями, аномальными беременностями, доброкачественными и злокачественными опухолями, абсцессами и фурункулами, — надеясь найти в отшелушивающихся клетках признаки патологического состояния.
Как выяснилось, более всего аномальных клеток отшелушивалось при раке. Почти в каждом случае рака шейки матки Папаниколау находил в клетках мазка «странные и аномальные формы» с такими же диковинными, раздувшимися ядрами, сморщенными мембранами и сжавшейся цитоплазмой. Эти клетки не имели ничего общего с нормальными клетками здоровой женщины. «Становится совершенно очевидно», писал Папаниколау, что обнаружен новый тест на злокачественные клетки.
Опьяненный результатами, в 1928 году Папаниколау опубликовал статью о своем методе под названием «Новая диагностика рака». Доклад, впервые представленный на весьма странной конференции по евгенике, рассматривавшей «улучшение расы», снискал очередную волну презрения от маститых патологов. «Мазок Папаниколау», как Георгиос назвал свою методику, не отличался ни особой точностью, ни даже особой чувствительностью. Для диагностирования рака шейки матки, говорили коллеги, лучше провести биопсию — способ неудобный и инвазивный, но гораздо точнее и определеннее мазка. На научных конференциях эксперты пренебрежительно фыркали, заслышав о столь примитивной альтернативе настоящей биопсии. Самому Папаниколау было нечего возразить. «Кажется, работу надо продолжить», — самокритично заметил он в конце статьи. Совершенствуя и оттачивая два абсолютно бесполезных метода, на следующие двадцать лет Папаниколау исчез из поля зрения научного мира.
С 1928 года Папаниколау с почти монашеской одержимостью ограничивался исключительно мазками. Его мир сжался до череды рутин: ежедневные полчаса на дорогу в лабораторию, куда его привозила и отвозила жена, выходные в доме на Лонг-Айленде с микроскопом в кабинете и микроскопом на крыльце, вечера за печатанием отчетов по изученным образцам под льющуюся из фонографа музыку Шуберта и стакан апельсинового сока. Гинеколог-патолог по имени Герберт Траут помогал Папаниколау интерпретировать результаты. Японский художник-анималист Хашими Мураяма, коллега Папаниколау по первым годам в Корнелле, нанялся к ним рисовать акварели мазков при помощи камеры-люцида.
Для самого Папаниколау этот сумрачный и созерцательный период жизни стал чем-то вроде личной камеры-люцида, увеличивающей и отражающей его старые экспериментальные темы и перерождающей их в новые. Его начали одолевать все те же мысли, что не давали покоя десять лет назад: если нормальные клетки шейки матки претерпевают морфологические изменения постепенно, то, наверное, раковые клетки тоже морфологически изменяются с течением времени — маленькими постепенными шажками, в танце, уводящем их от нормальности к злокачественности? Подобно Ауэрбаху (работа которого была еще не опубликована), Папаниколау задался вопросом: можно ли различить промежуточные стадии рака — нарушения, еще только лишь крадущиеся к полному перерождению?
