Три важнейшие эпигенетические системы переключателей и принципы их работы я собираюсь по возможности кратко описать ниже. Для этого нам необходимо поближе познакомиться с некоторыми биохимическими процессами. Тот, у кого нет желания углубляться в эту материю, может просто перелистнуть несколько страниц и продолжить чтение со второй главы. Однако эта книга не была бы книгой об эпигенетике, если бы не разъясняла, что такое метильные группы, гистоновый код и мир РНК, так как этими вопросами по самой грубой оценке занимается 95 % эпигенетиков.
Метильные группы — задвижки на ДНК
Ах, насколько простой и наглядной была биология в прежние времена, когда речь шла о пчелках и цветочках и о том, как упорядочить и описать многообразие живой природы! Сегодня специалистов волнуют такие сложные вещи, как изучение мозга, системная биология или молекулярная генетика.
Даже биолог с научной степенью, вроде меня, например, может сидеть в зале, с интересом слушая доклад в высшей степени компетентного и уважаемого биолога, как правило профессора, и многого не понимать. Мне пришлось пережить это, когда в июле 2008 года я присутствовал на конференции по эпигенетике в Берлине. Тогда я уже довольно хорошо ориентировался в материале. И считал себя почти экспертом. Но мне даже в голову не приходило, насколько подробным и зацикленным на деталях может быть фундаментальное исследование.
Эта конференция была, в сущности, рабочим совещанием. Ученые докладывали о своих последних отнюдь не самых сенсационных результатах, надеясь тем самым хоть немного поспособствовать развитию дисциплины в целом. С подобными докладами дело обстоит точно так же, как со специальной литературой. На одну публикацию, привлекшую внимание журналистов, приходится несколько тысяч других, не настолько интересных для публики, однако развитие науки без них немыслимо. Только повседневная кропотливая, на первый взгляд почти бессмысленная работа создает основу для драгоценных значимых результатов, которые позволяют целой научной отрасли совершить внезапный скачок вперед.
Итак, в Берлине ведущие эпигенетики Европы представляли свои новейшие достижения. Все они — очень милые люди, и в перерывах между заседаниями эти ученые прекрасно смогли объяснить мне, над чем работают. Но их доклады были посвящены лишь небольшим фрагментам этой работы. Некоторые оказались настолько специальными, что я не смог их понять.
Я чуть было не бросил работу над книгой, но потом некоторые ученые, смущенно улыбаясь, признались мне, что из докладов своих коллег сами поняли лишь отдельные места. В наше время ученые выносят из таких заседаний лишь то, что могут использовать в своей собственной работе. А уж научно-популярная книга вполне может ограничиться тем, что читатель должен знать непременно, дабы получить представление о предмете и включиться в увлекательный ход рассуждений.
Так что придется немного заняться биохимией. Но не более, чем это необходимо.
Метилирование ДНК. Слева — основания цитозин и гуанин всегда вместе образуют ступеньку в молекуле ДНК, так как атомы водорода (Н) каждого из оснований притягивают их друг к другу (водородные мостики). Фермент ДНК-метилтрансфераза (DNMT) связывается с цитозином, когда хочет прикрепить метильную группу (СНЗ). Справа — модель метилированного участка ДНК. Метилирование приводит к тому, что наследственную информацию на этом участке прочитать невозможно.
Темой нескольких берлинских докладов были вещества под названием ДНК-метилтрансферазы (сокращенно DNMT). Известно 4 типа ДНК-метилтрансфераз. Название позволительно забыть, но функция этих веществ настолько важна, что ее стоит запомнить: ДНК-метилтрансферазы встраивают в наследственное вещество крохотные, но чрезвычайно действенные задвижки и таким образом выключают гены. Следовательно, они имеют право решать, какие белки клетка синтезирует, а какие нет.
Задвижки — это метильные группы, то есть простейшие химические структуры, состоящие из одного атома углерода и трех атомов водорода. При необходимости ДНК-метилтрансферазы прочно прикрепляют эти группы к одной из букв генного текста, точнее — к основанию цитозин. Если этот цитозин, как выражаются химики, «метилирован», то считывающие генный текст белки не смогут присоединиться к двойной спирали ДНК. Соответствующий ген выключен.
В клетках млекопитающих такими задвижками снабжены больше двух третей соответствующих участков. Речь идет лишь о тех местах, где наблюдается большое количество пар цитозиновых оснований, расположенных на обеих нитях ДНК с некоторым смещением относительно друг друга. Это происходит, когда основания цитозин и гуанин, вместе образующие ступеньку ДНК, часто чередуются (CpG-острова). Тогда генный текст одной цепочки выглядит так: CGCGCG, а другой — так: GCGCGC. В этом случае ДНК метилирована по обеим цепочкам. Благодаря этому хитрому механизму клетка при делении передаст по наследству обеим своим дочкам модель метилирования собственной ДНК. То есть каждая дочка наследует, как описано выше, одну из двух материнских цепочек ДНК. Если бы метилирована была лишь одна цепочка, какая-то из дочерних клеток не получила бы эту информацию, а выключенные гены вновь были бы активированы.
Модель метилирования соответствует типу клетки и четко определяет, что клетка может, а что — нет. В оплодотворенной яйцеклетке метилирование практически отсутствует, поскольку из нее развиваются все типы соматических клеток. Только когда миллиарды дочерних клеток разделяются по назначению, ДНК-метилтрансферазы встраивают одну задвижку за другой.
Как именно это происходит, пока не изучено. Однако бременский биохимик и специалист по ДНК-метилтрансферазам Альберт Йельч предполагает, что клетка отключает те участки ДНК, которые ей в данный момент не нужны. «Идея заключается в том, что модели метилирования стабилизируют и фиксируют активность генома, — говорит ученый. — Если тот или иной ген был активирован, он и дальше будет настроен на активность».
Например, этот простой принцип объясняет, почему эмбриональная клетка в будущей кожной ткани сама программируется как клетка кожи и передает эту программу по наследству своим дочкам, так что впоследствии из нее могут получаться только клетки кожи. Естественно, любая еще не дифференцированная клетка по этой модели может развиваться в любой вид ткани. Решающее значение имеют при этом сигналы организма, активизирующие определенную программу внутри клетки. В заключение метильные группы обеспечивают клетке долгосрочное запоминание этой программы.
Так вкратце можно описать то, что эпигенетики понимают под «клеточной памятью». Эпигенетическая программа замораживает модели активации генов и таким образом запоминает информацию. Данный принцип также позволяет объяснить, почему на геном влияют не только программы биологического развития, но и повседневные внешние воздействия. Последние посредством биохимических сигналов организма тоже могут побудить клетки считывать или подавлять гены, тем самым предоставляя метилтрансферазам возможность встраивать в ДНК новые задвижки.
