В последнее время в связи с продлением жизни больных в терминальной стадии стала сравнительно часто встречаться нейролейкемия, клинически ничем не отличающаяся от таковой при острых лейкозах.
Другим очагом роста клеток являются лимфатические узлы, где развиваются опухоли типа сарком, в клетках которых (бластах) обнаружена Ph′-хромосома. Появление саркомного лимфатического узла при хроническом миелолейкозе обычно означает наступление терминальной стадии. Очаги саркомного роста в терминальной стадии хронического миелолейкоза могут возникать в любом органе, вызывая нарушения его функции, а также в костной ткани.
Когда терминальная стадия начинается с разрастания бластов вне костного мозга, в ряде случаев удается подавить этот какое-то время локальный процесс или химиотерапией, или лучевой терапией, или удалением селезенки и добиться улучшения, возможно, даже длительного. Однако это не означает, что опухолевая прогрессия при хроническом миелолейкозе связана с селезенкой.
Важнейшим и ранним признаком терминальной стадии и приближающегося бластного криза является развитие невосприимчивости к миелосану. Нередко в начале терминальной стадии миелосан ведет к снижению количества лейкоцитов, однако остается увеличенной или даже растет селезенка или печень. В этом случае уже появляется разнокачественность лейкоцитов: одни подавляются миелосаном, другие к нему невосприимчивы. Такая своеобразная «парциальная» устойчивость к миелосану иногда развивается до отчетливых признаков бластного криза.
В 90% случаев в терминальной стадии хронического миелолейкоза обнаруживается анеуплоидия; преобладают гипердиплоидные клоны.
Хронический миелолейкоз детей разделяется на 2 формы – инфантильную, которая преобладает у детей моложе 3 лет, и ювенильную, встречающуюся чаще после 5 лет. Хронический миелолейкоз у детей составляет 1,5–3% всех лейкозов.
Инфантильная форма хронического миелолейкоза отличается от хронического миелолейкоза взрослых рядом особенностей: отсутствует Ph′-хромосома, хотя возможны иные неспецифические хромосомные аномалии, в эритроцитах значительно повышено содержание фетального гемоглобина: его уровень достигает 100% (при норме менее 2%).
В крови при инфантильной форме хронического миелолейкоза отмечаются тенденция к тромбоцитопении уже в развернутой стадии болезни, нередко моноцитоз и эритрокариоцитоз, повышение процента незрелых форм. В сыворотке и моче значительно повышено содержание лизоцима. В клинической картине при инфантильной форме наблюдаются лимфаденопатия, тогда как селезенка нередко лишь умеренно увеличена, высыпания на лице, повышается восприимчивость к инфекции. Инфантильная форма хронического миелолейкоза течет неблагоприятно, средняя продолжительность жизни не превышает 8 месяцев.
Ювенильная форма характеризуется наличием Ph′-хромосомы в миелоидных клетках; она мало отличается от хронического миелолейкоза взрослых, хотя у детей и при этой форме нередко в развернутой стадии обнаруживается лимфаденопатия и увеличение не только селезенки, но и печени.
Форма хронического миелолейкоза без Ph′-хромосомы встречается у детей и взрослых больных. Она отличается неблагоприятным течением и малой средней продолжительностью жизни больных.
Неблагоприятный прогноз имеет хронический миелолейкоз с Ph'-xpoмосомой, протекающий с тенденцией к тромбоцитопении уже в развернутой стадии или с высоким содержанием миелоцитов или базофильных клеток в периферической крови (при умеренном повышении уровня лейкоцитов).
Следует выделять хронический миелолейкоз с Ph′-хромосомой у лиц старше 60 лет. Нередко он развивается медленно, больные живут долго.
Лечение
В развернутой стадии в настоящее время основным средством лечения является миелосан (милеран, бусульфан). Применяют малые дозы препарата – 4–6 мг/сут. От лечения большими дозами отказались в связи с трудностью контроля за лечением. Непреложное правило лечения миелосаном в дозе 4–6 мг/сут – уменьшение ее вдвое при снижении уровня лейкоцитов наполовину от исходной величины и отмена лечения, а затем переход к поддерживающим дозам препарата при падении лейкоцитов до 15 × 103 – 20 × 103 в 1 мкл. Это определяется тем, что число лейкоцитов продолжает снижаться и после отмены препарата, вследствие чего возникает угроза аплазии.
Показанием к назначению миелосана служит установление диагноза хронического миелолейкоза, хотя у больных при очень медленно развивающемся процессе (нередко у пожилых людей) цитостатическую терапию начинают лишь при прогрессирующем увеличении числа лейкоцитов. Так называемое первично сдерживающее лечение направлено на подавление плацдарма еще относительно небольшой опухоли.
Когда уровень лейкоцитов в крови становится близким к нормальному, переходят к поддерживающему лечению – постоянному применению небольших доз (например, 2 мг 1–3 раза в неделю, в зависимости от уровня лейкоцитов и его стабильности). Иногда пользуются интермиттирующим методом лечения: полная отмена миелосана после снижения лейкоцитов до 15 × 103 – 20 × 103 в 1 мкл и возобновление лечения обычными дозами препарата, когда число лейкоцитов вновь повысится до 40 × 103 – 50 × 103 в 1 мкл. Результаты лечения этими методами существенно не различаются.
Иногда даже один курс (20–40 дней) лечения миелосаном приводит к длительной (несколько месяцев или год) нормализации уровня лейкоцитов в крови; чаще уровень лейкоцитов стабилизируется при поддерживающих дозах миелосана. Долго не требуется изменения ритма лечения. Отмена препаратов в развернутой стадии процесса не приводит к быстрому нарастанию лейкоцитоза. Такая особенность частично обусловлена медленной пролиферацией клеток при хроническом миелолейкозе, но в большей мере – механизмом действия миелосана.
В развернутой стадии болезни, как правило, не происходит «привыкания» к миелосану; лечение эффективно в течение всей этой стадии. Больные хроническим миелолейкозом сохраняют хорошее самочувствие в течение всего развернутого этапа болезни: они работоспособны.
Длительное применение миелосана ведет к повреждению клеток эпителия большинства органов, особенно бронхов, легочных альвеол, шейки матки и т. д. Это обусловливает фиброз легочной ткани; в эксперименте показано развитие катаракты у кроликов, длительно получающих миелосан.
Наряду с миелосаном в лечении развернутой стадии хронического миелолейкоза в ряде случаев используют такие препараты, как миелобромол, гексафосфамид, гидроксимочевина. В отличие от миелосана эти препараты действуют преимущественно на разрастающиеся клетки, следовательно, в основном на более низкие уровни кроветворения, чем миелосан. Эффект этих препаратов (уменьшение массы клеток, снижение лейкоцитоза в крови) наступает раньше, чем миелосана. Однако улучшение менее стабильно и требует более частого контроля показателей крови. Если после нормализации уровня лейкоцитов препараты отменяют без назначения поддерживающего лечения, то вскоре может начаться бурный рост числа лейкоцитов.
Удаление селезенки как метод лечения больных хроническим миелолейкозом применялось еще в конце XIX века. Его цель – уменьшение массы опухолевых клеток. На это же рассчитан и лейкаферез, проводимый в развернутой стадии хронического миелолейкоза. Интермиттирующий (4–5 раз в месяц) или интенсивный (4–5 раз в неделю) лейкаферез уменьшает лейкоцитоз на 75%, а тромбоцитоз – на 35%; удается поддерживать состояние компенсации иногда в течение многих лет.
