Активизация протоонкогена для превращения в онкоген происходит несколькими способами: изменением ДНК в определенном месте хромосомы, увеличением числа нормальных протоонкогенов в клетке или вирусным вторжением
[344]
. Есть несколько генов «роста», которые при повреждении становятся онкогенами рака молочной железы и яичников. Один из них, ERBB2, кодирует белок эпидермального роста и связан с раком яичников и другими видами рака. С раком молочной железы связаны FGF3, кодирующий фактор роста фибробластов; MYC, кодирующий фактор, включенный в активизацию роста в клеточном ядре и имеющий отношение к раку яичников и толстого кишечника; и ROS1, кодирующий белки инсулиновых рецепторов в клеточной мембране. Местоположение протоонкогенов в конкретных участках конкретных хромосом определено в рамках проекта расшифровки генома человека.
В нормальных клетках гены-супрессоры опухоли подавляют неконтролируемое разрастание раковых клеток, но в случае мутации могут прекратить работу. BRCA-1 и BRCA-2 – важные примеры генов-супрессоров, которые, мутировав, повышают риск рака яичников и молочной железы. После первого издания этой книги о поведении генов BRCA стало известно гораздо больше. Об одном только гене BRCA-1 написано более двух тысяч статей в журналах с профессиональной экспертизой. Ученые узнали, что в своей нормальной, не мутировавшей форме этот ген оберегает ДНК от повреждения свободными радикалами, радиацией и другими вредными веществами. Белок BRCA-1 действует как сантехник, заделывая появляющиеся в геноме прорывы. Он физически связывается с поврежденной ДНК и посылает другие молекулы, чтобы собрать для нее нечто вроде аптечки. Ученые доказали, что отсутствие белка BRCA-1 не вызывает рак напрямую, но делает клетки более склонными к изменениям, которые могут привести к раку
[345]
,
[346]
,
[347]
. Предполагается, что белок BRCA-1 работает через межклеточную жидкость и взаимодействует с окружающими клетками, ограждая их от рака
[348]
.
В семьях с наследственным раком молочной железы найдено больше ста изменений в каждом из двух генов BRCA. Есть свидетельства связи этих мутаций с этносом. Три изменения генов, обнаруженных в семьях евреев ашкенази, позже в необычно высоком количестве были найдены в общей еврейской популяции
[349]
,
[350]
. Женщины, несущие одно из трех изменений, к семидесяти годам имели в среднем 56 % вероятности рака молочной железы по сравнению с 13 % вероятности у популяции США без мутировавшего гена.
Ген р53, часто относимый к генам-супрессорам опухоли, действует в клеточном ядре, запуская починку либо апоптоз. Повреждение гена р53, производящего белок, способный останавливать весь клеточный цикл, а значит, и цикл деления, пока повреждение ДНК не будет исправлено или не запустится сигнал к самоубийству клетки, считается ключевым фактором в возникновении человеческого рака. Более половины всех видов рака имеют мутации в гене р53, а значит, белок р53 в них не действует. Предполагается, что между 1955 и 1963 годами вирус SV40, разрушающий ген р53, загрязнил вакцины полиомиелита в США и, возможно, в других странах
[351]
.
Ныне существуют новые генные методы лечения, при которых используются высокие концентрации гена р53. Они переносят ген в вирусе и вводятся прямиком в плотные опухоли, часто в сочетании с химиотерапией. Побочные эффекты такого лечения минимальны. Метод испытывается в Америке на поздних стадиях рака молочной железы и в Китае для лечения нескольких видов рака – утверждается, что с большим успехом. Гендицин, лекарство, разработанное китайскими учеными, гораздо дешевле, чем последние западные препараты. К сожалению, не все раки имеют дефективный ген р53, и даже те, что имеют, не всегда поддаются лечению.
Рис. 2.1. Сигналы роста и запрета на рост в нормальных клетках
Часы клеточного цикла решают, должна клетка размножаться или нет (ген p53 может приказать клетке отремонтировать себя или покончить с собой)
От повреждения ДНК к болезни
В развитии рака существует три основные. стадии (рис. 2.2). На начальной стадии нормальная клетка входит в предраковое состояние, реагируя на агентов, разрушающих ДНК. Некоторые раки запускаются унаследованными клетками, которые уже повреждены, но в большинстве случаев повреждение вызвано факторами нашего образа жизни или состоянием окружающей среды.
За начальной следует стадия развития, когда в результате повреждения ДНК и клеточного деления первоначальная клетка превращается в популяцию предраковых. Третья стадия – стадия пролиферации – включает в себя трансформацию предраковых клеток в популяцию раковых
[352]
.
