Но тут Чуха-султан Текели убедил Тахмаспа I, что Див-султан Румлу является виновником междоусобиц среди племен кызылбашей. И однажды в июле 1527 года, когда Див-султан Румлу входил в диван, Тахмасп выстрелил в него из лука, а затем вельможу прикончили шахские слуги.
Власть перешла в руки Чуха-султана Текели, который стал регентом. Воспользовавшись междоусобицами в Иране, узбеки вторглись в Хорасан и подвергли его грабежу и опустошению. В 1527 году узбеки взяли Астрабад. В следующем году армия узбекского хана Убайдаллаха семь месяцев осаждала Герат. На выручку осажденных подошла армия кызылбашей. У Сарыкамыша произошло сражение, в котором узбеки потерпели поражение. Хан Убайдаллах спасся бегством.
Но когда войско шахиншаха ушло, узбекские набеги возобновились. В 1529 году у Зирабада вновь произошла большая битва с узбеками. Из-за бегства с поля боя эмиров текели, кызылбаши едва не потерпели поражение. Только стойкость племени шамлу и его вождя Хусайн-хана позволила красноголовым удержать позиции. С этих пор началась вражда между Чуха-султаном и Хусайн-ханом.
В 1531 году Герат, управляемый Хусайн-ханом, был опять осажден узбеками. Но Чуха-султан отказался отправлять войска на помощь. Тогда Хусайн-хан сдал город узбекам, а сам со своими воинами направился в шахскую ставку у Исфахана. Воины шамлу напали ночью на палатку Чуха-султана Текели. Он бежал в шатер шахиншаха. Шамлу ворвались и туда и устроили перестрелку из луков. В результате Чуха-султан был убит, а Тахмасп чудом остался жив. Две стрелы попали в корону шахиншаха.
Эмиры текели выдвинули на пост регента Шах Кубада, сына Чуха-султана. Но знать остальных кызылбашских племен воспротивилась этому. Около Хамадана произошло сражение между войсками претендентов на пост регента. Один из воинов текели попытался похитить Тахмаспа, но его попытку пресекли. После этого шахиншах повелел подвергнуть племя текели поголовному истреблению. Только немногие из них смогли бежать в Багдад.
Пост регента занял Хусайн-хан Шамлу. После того, как в 1533 году у Тахмаспа родился сын и наследник престола Исмаил, Хусайн-хан решил, что Тахмасп ему больше не нужен. Лучше он еще 20 лет будет регентом при Исмаиле II. В 1534 году один из придворных Тахмаспа I, принадлежавший к племени шамлу, попытался подсыпать яд в кубок шахиншаха. Но покушение было предотвращено. Регента обвинили в его организации. Охрана шахиншаха порубила Хусайн-хана Шамлу на куски.
С этого момента повзрослевший Тахмасп I взял управление государством в свои руки и отправился воевать с узбеками. Летом 1534 года в Иран вторглось 100-тысячное турецкое войско под командованием Ибрахим-паши. Не встречая сопротивления, турки заняли столицу Ирана – Тебриз. Получив сообщение о вторжении турок, Тахмасп I поспешил покинуть Хорасан и выступить на запад. Помня о Чалдыране, на совещании с эмирами было решено не давать туркам генерального сражения, а изматывать их постоянными нападениями. Скоро наступила осень, а потом ударили морозы. От холодов и нехватки еды турецкая армия понесла большие потери. Турки отступили из Азербайджана в Ирак.
Перезимовав в Багдаде, султан Сулайман II весной 1535 года вновь развернул наступление на Тебриз. Кызылбаши вывезли из города всех жителей, засыпали оросительные каналы, уничтожили запасы провианта и сожгли посевы. Турки заняли Тебриз, но ощутили недостаток продовольствия, да еще в их армии началась эпидемия чумы. После нескольких незначительных столкновений захватчики ретировались.
Узбекский хан Убайдаллах в 1536 году захватил Герат. В 1537 году Тахмасп I подошел к городу и вынудил его отступить. В следующем году шахиншах ликвидировал независимость Ширвана. В 1540 году иранцы навестили Грузию, взяли и разграбили Тбилиси. В 1548 году произошло еще одно нашествие турок на Азербайджан. Опять кызылбаши оставили Тебриз и произвели опустошения. Войско Сулаймана II вошло в Тебриз, но через четыре дня покинуло его. Отступающих турок кызылбаши потрепали в нескольких сражениях. В том же году шахиншах перенес столицу из Тебриза в Казвин.
В 1552 году кызылбаши вторглись в османские владения. Тогда наследник престола Исмаил-мирза одержал победу над войском правителя Эрзурума Искандар-паши. Кызылбаши выманили турок из крепости, а затем окружили и разгромили их. В следующем году набеги кызылбашей на владения султана продолжались. Дабы их пресечь, армия Сулаймана II в 1554 году опять вторгается в Азербайджан. Следуя проверенной тактике, иранцы избегают генерального сражения, но производят опустошения на маршрутах передвижения османов. Сулайман II занял Нахичевань, но из-за проблем с продуктами был вынужден отступить. Видя безрезультатность своих походов в Азербайджан, султан согласился на переговоры. В 1555 году в Амасье был заключен мир, по которому Турция получала Ирак и Западную Армению, а Иран сохранял Азербайджан и Восточную Грузию.
Тотчас по заключении мира между Тахмаспом I и его наследником Исмаилом возник конфликт. В 1556 году отец отослал Исмаила управлять Гератом. Но и тут Исмаил продолжал вести свою политику. Без ведома шахиншаха он разослал письма наместникам, в которых требовал, чтобы они собрали войска и вторглись в турецкие владения, нарушив только что подписанный Амасийский мирный договор. Когда об этом узнал Тахмасп I, он решил, что Исмаил хочет его низложить. Он немедленно сместил сына и посадил его в заключение в крепость Кахкаха.
Тахмаспу I затем удалось подчинить Гилян и подавить в 1571–1573 годах восстание в Тебризе. Когда в 1575 году здоровье шахиншаха пошатнулось, кызылбашские эмиры стали думать, кого посадить на престол. Старший сын Тахмаспа, Мухаммадмирза был человек слабый, болезненный и почти слепой. Исмаил-мирза уже почти 20 лет сидел в тюрьме. Сам Тахмасп протежировал третьему сыну Хайдар-мирзе. Шесть остальных сыновей шахиншаха пока не рассматривались. Во время болезни Тахмаспа I кызылбашская знать раскололась на сторонников Исмаила и Хайдара.
Наконец в ночь на 14 мая 1576 года, по словам историка Шараф-хана Бидлиси «птица благородной души его (Тахмаспа I) разломала клетку груди и улетела в священные райские сады», не оставив завещания. Приверженцы Исмаила немедля схватили Хайдар-мирзу и отрубили ему голову. Через несколько дней Исмаила освободили из заточения. 14 июня он приехал в Казвин, а 22 августа взошел на престол.
Но скоро выяснилось, что длительное одиночное заключение сделало Исмаила II крайне подозрительным и жестоким. По приказу шахиншаха были убиты его братья: Мустафа, Сулайман, Ахмад, Имамкули и Махмуд (вместе с его годовалым сыном). Затем начались казни других родственников и сановников. Эти расправы вызвали в армии и народе возмущение, но до открытого бунта дело не дошло.
24 ноября 1577 года Исмаил II вышел, переодевшись, из дворца и отправился развлекаться по Казвину. Его сопровождал сын придворного кондитера Хасан-бек и небольшая свита. В полночь шахиншах зашел отдохнуть в дом Хасан-бека, а завтра его обнаружили мертвым. Версий было много. Согласно одной из них Исмаил II был отравлен невольницей из гарема. Якобы по приказу сестры шахиншаха Перихан-ханум эта невольница подмешала яд к опиуму, который принимал Исмаил II.
Теперь эмиры кызылбашских племен решили посадить на трон Мухаммад-мирзу по прозвищу Худабанда – «раб Божий». За него все решала жена Хейр ан-Ниса-бегим. Сразу после коронации в феврале 1578 года она приказала казнить сестру своего мужа Перихан-ханум и годовалого сына Исмаила II Шахшоджу. Таким образом, в столице правила Хейр ан-Ниса-бегим, а Мухаммад Худабанда молился и беседовал с духовными лицами. На местах же правили самостоятельно кызылбашские эмиры, ничуть не считаясь с номинальным шахиншахом. За год вся государственная казна оказалась расхищена.
