Давайте для примера рассмотрим проблему, проявляющуюся с возрастом, – остеоартрит, болезнь, вызываемую отказом хондроцитов. Это единственные клетки, живущие в хрящах наших суставов; они прячутся там, как маленькие семечки. Их работа – вырабатывать и поддерживать в рабочем состоянии хрящ, плотную, похожую на желатин соединительную ткань, состоящую в основном из белков, которые формируют две скользкие поверхности сустава, трущиеся друг о друга при движении. Хрящ делает движения сустава мягкими и плавными, минимизируя износ и позволяя нам совершать быстрые, эффективные движения. При остеоартрите клетки, устилающие, например, коленный сустав, медленно теряют длину теломер и становятся нефункциональными; это приводит к постепенному уменьшению поверхности сустава, боли и даже инвалидности. Клетки, устилающие суставы, – хондроциты – страдают от непосредственного старения и в конце концов отказывают, вызывая артрит. Белки хряща – в основном коллаген и протеогликаны – являются важнейшими продуктами хондроцитов. Эти белки относительно стабильны, но тем не менее все равно перерабатываются хондроцитами, которые разрушают текущую хрящевую матрицу и выделяют новую матрицу ей на смену. Короче говоря, поверхность суставов проходит постепенную, но очень важную переработку, и именно эта постепенная переработка замедляется с возрастом.
Из-за этого замедления в зрелые годы в матрице начинают накапливаться повреждения. Сама скорость повреждений постоянна – они вызываются нормальным давлением и стрессом, вызываемым движением любого сустава, особенно тех, что поддерживают вес нашего тела, в частности, тазобедренного и коленного. Но хондроциты постепенно теряют способность ремонтировать эти повреждения. Когда они стареют, их теломеры укорачиваются, экспрессия генов, кодирующих важные белки, замедляется, обновление белков в хряще происходит все медленнее, и хрящ начинает портиться. Он истончается и начинает рваться, а хондроциты лишаются физической защиты от сдавливания и растяжения, что приводит к быстрой их потере. Укорочение теломер также заставляет хондроциты медленнее реагировать на потребность в замене клеток и медленнее делиться. В результате хондроциты не просто начинают медленнее заменять хрящевую матрицу: самих хондроцитов тоже становится меньше.
Заметки на полях
В июле прошлого года праздновали 20-летие со дня рождения первого клонированного животного, знаменитой овечки Долли. Главным достижением было перепрограммирование соматических клеток, тогда как до нее млекопитающие получались исключительно из половых клеток. Долли, дав положительный ответ на возможность перепрограммирования полностью дифференцированной клетки, задала несколько новых вопросов, в том числе о долголетии и здоровом старении. Дело в том, что в возрасте 6 лет, незадолго до своей смерти, Долли стали беспокоить суставы, и она проходила лечение от артроза. Встал вопрос, обязательна ли при старении триада: метаболический синдром, артериальная гипертензия и артроз? С этой целью изучили 13 клонированных овечек в возрасте 7–9 лет, причем 4 из них были из той же клеточной линии, что и овечка Долли. Особое внимание было уделено обследованию всех основных суставов, в том числе коленых, наиболее пострадавших от остеоартрита у Долли. Параметры сравнили с контрольной группой, с более молодыми овечками 5–6 лет, и статистически значимых различий не обнаружили. Несмотря на преклонный возраст животных, не было обнаружено никаких клинических признаков дегенеративных заболеваний суставов.
В целом остеоартрит вызывается не «старением» в смысле увеличения возраста; кроме того, он развивается не одинаково, труднопредсказуем и не слишком коррелирует с другими возрастными заболеваниями. Начало и течение остеоартрита связано с укорочением теломер, но вместе с тем он является и результатом действия факторов, контролирующих укорочение теломер в пораженных клетках – генетической предрасположенности, образа жизни, качества и количества принимаемой пищи, травм, инфекций и множества других факторов окружающей среды. Как обычно, теломеры не столько «вызывают» остеоартрит – они скорее являются единственным объединяющим фактором в огромном и сложном каскаде патологий, приводящих к этому заболеванию. Именно по этой причине считается, что теломеры – наиболее эффективная и результативная точка клинического вмешательства, чем любой другой фактор, тоже играющий роль в развитии этой болезни.
Надо признать, что никакие тренировки, даже самые тяжелые, никакие диеты, даже самые раскрученные, никакая медитация, даже самая осознанная, не смогут предотвратить старение или обратить вспять. А вот отсутствие регулярных усилий вполне может, поэтому все это делать надо. Получается, чтобы оставаться на месте, надо очень быстро бежать. Может быть, уже в самые ближайшие годы способы остановить старение и обратить его вспять найдутся и для людей. Ученые уже знают, как обратить вспять старение в клетках, тканях, а в последнее время – и в организме животных. Остается лишь один вопрос: как скоро и насколько эффективно ученые и врачи смогут остановить старение у людей. Эта отрасль науки быстро меняется, и надо бежать, чтобы оставаться на месте и дожить до революционного открытия, которое уже на пороге.
Глава 2.7
Аутофагоцитоз – передовой край науки
Когда узнала, за что в 2016 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине, у меня даже сердце екнуло. Японец Ёсинори Осуми получил ее за открытие аутофагии и расшифровку ее молекулярного механизма. Вы сейчас поймете, почему у меня это вызвало особое чувство. Дело в том, что, окончив Биологический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, я работала научным сотрудником и особенно пристально изучала лизосомы нормальных и раковых клеток. Моя кандидатская диссертация, которую защитила следом, была посвящена изучению рН (уровня кислотности) лизосом клеток крови у пациентов в клинике и на экспериментальных моделях – у мышей и крыс c похожими заболеваниями. Я не раз наблюдала лизосомы под бинокулярным микроскопом, с которым не расставалась почти восемь лет научной работы.
Аутофагия – процесс переработки ненужных больше клетке белков, происходящий как раз благодаря лизосомам. Может быть, из школьных уроков биологии вспомните, как клеточная стенка выпячивается, как губы для поцелуя, охватывает чужеродные частицы со всех сторон, втягивает их внутрь цитоплазмы, доставляет к лизосомам, где и начинается их переработка. В отличие от фагоцитоза аутофагосома делает все то же самое, только с белковыми комплексами и ненужными структурами, уже находящимся внутри самой клетки. Так и вижу, как аутофагосома транспортируется к лизо-соме, чтобы слиться с ней в последнем разрушительном экстазе.
Исследование Ёсинори Осуми, как любое фундаментальное открытие, позволяет увидеть свет в конце туннеля сразу по нескольким в буквальном смысле больным направлениям, в том числе связанным с возрастными изменениями. Чтобы понять, почему онкологи ждут прорыва в лечении пока неподвластных им форм, надо начать с определения онкологической клетки. Любая клетка нашего организма проходит бластную, незрелую, стадию. В процессе созревания нормальные клетки начинают выполнять возложенную на них функцию, т. е. становятся клетками крови, печени, кожи и т. д. Иначе говоря, все здоровые клетки специализируются, или как говорят физиологи, дифференцируются, слушая команды из общего центра, находящегося в геноме. А вот злокачественные клетки ничего этого делать не желают. Они так и остаются асоциальными подростками, у которых одно желанное занятие – есть-пить, бездельничать и неконтролируемо размножаться, не слушая никаких увещеваний родителей о том, что надо учиться и идти работать. Раковые клетки остаются бластными, недифференцированными, по этому признаку их и распознают после определенной биохимической обработки. Доброкачественные опухоли отличаются от раковых тем, что они все-таки состоят из специализированных клеток, зрелых, хотя их по каким-то причинам излишне много.
