По возвращению в 1771 г. в Петербург Радищев сначала служил протоколистом в Сенате, потом был докладчиком по судебным делам при графе Брюсе. В 1775 г. он вышел в отставку, два года прожил в своем имении и нигде не служил. В конце 1777 г. он поступил асессором в Коммерц-коллегию. Как всегда, он показывал на новом месте непреклонную твердость характера в защите правых дел и необычайную честность. В 1780 г. Радищева назначили помощником управляющего Петербургской таможней (в апреле 1790 г. он стал ее начальником). В 1783 г. умерла родами его первая жена. Радищев остался с четырьмя маленькими детьми. В их воспитании и во всех домашних заботах Радищеву стала много и постоянно помогать сестра покойной – Елизавета Васильевна Рубановская. Постепенно она сделалась самым близким ему человеком.
Все свободное от службы время Радищев посвящал литературным трудам. Уже в ранних его сочинениях видно глубокое влияние французских просветительских идей, причем влияние не внешнее, умозрительное (как это часто бывало в то время), а глубокое, усвоенное сердцем и всей его горячей натурой. Радищев обладал обостренным чувством врожденной справедливости. Его возмущало и приводило в негодование всякое проявление деспотизма и рабства, любое злоупотребление властью или ущемление прав личности. Легко понять, каким странным и необычным должен был казаться этот страстный поклонник свободы в России, где самодержавие и крепостничество были официально признанными государственными институтами и глубоко укоренившимися явлениями. Однако долгое время, пока Радищев выражал свои взгляды отвлеченно и без связи с русской действительностью, в них не видели большой беды. Говорить о свободе в России до начала Французской революции было даже модно, и среди высшего русского общества можно было найти много искренних поклонников Руссо и Вольтера. Репрессии и преследования постигли Радищева только после того, когда вместо отвлеченных материй он обратился к конкретным образам русской жизни и связал слово «деспотизм» с русской монархией. Тогда только в его горячей проповеди свободы сразу увидели крамолу и угрозу для государства.
В 1789 г. Радищев приобрел печатный станок, шрифт и устроил в своем доме типографию. Именно здесь была напечатана главная его книга «Путешествие из Петербурга в Москву», над которой он работал с 1785 г. Внешняя канва этого сочинения представляет собой записки некоего путешественника, который едет на перекладных из Петербурга в Москву. В соответствии с этим каждая из двадцати пяти глав имеет название какой-нибудь станции на дороге между этими городами. Но путевые заметки только внешний прием. Фактически жанр «дорожного романа» дает Радищеву возможность, по ходу путешествия обращаться к самым разнообразным темам русской жизни. Причем сцены, которые видит сам путешественник, перемежаются с рассказами встреченных им людей и с чтением найденных им в дороге рукописей, забытых или потерянных проезжими. Все это предельно расширяет круг описываемых явлений и в целом создает мрачный образ обездоленной и бесправной России, страны, где главенствует произвол и торжествует право сильного. Так, в главе «Медное» помещен проникнутый негодованием рассказ о продаже с аукциона семейства крепостных, в главе «Торжок» читаем рассуждение о цензуре, давящей свободное слово, в «Любани» и «Пешках» очень наглядно изображен надсадный труд и убогая нищета крепостных крестьян. В главе «Новгород» дан портрет жадного до прибыли купца, готового пойти ради наживы на любой обман и т. д. Почти в каждой главе встречаются гневные и необычайно сильные нападки на крепостнические порядки. В главе «Зайцево» помещен рассказ об убийстве крестьянами мелкого помещика, жестоко их угнетавшего. В главе «Городня» изображены злоупотребления во время рекрутских наборов. В главе «Спасская полесть» под видом фантастического сна помещен рассказ о царе, с глаз которого вдруг спало бельмо и который с ужасом увидел царящие вокруг его трона произвол и беззаконие. (По сути, это очень ядовитая сатира на все царствование Екатерины II.) Но в книге была не только критика – во многих главах помещены были проекты и предложения по исправлению общества. Так, в главу «Выдропуск» Радищев включил проект полного уничтожения придворных чинов, поскольку людей, которые обслуживают царя, нельзя даже приравнять к тем, кто служит отечеству. В «Хотилово» изложен проект постепенной отмены крепостного права и т. д. Однако сам автор, кажется, не очень верил в силу своих рецептов и возлагал надежду только на очистительную силу народного восстания. «О, если бы рабы, тяжкими узами отягченные, – восклицает он, – яряся в отчаянии своем, разбили железом, вольности их препятствующим, главы наши, главы бесчеловечных своих господ, и кровию нашею обагрили нивы свои! Что бы там потеряло государство? Скоро бы из среды их исторгнулися великие мужи для заступления избитого племени, но были бы они других о себе мыслей и права угнетения лишены». В целом книга должна была оставлять у тогдашних читателей тягостное впечатление. Еще никогда русская действительность не была показана в столь неприглядном виде, и никто до Радищева не предлагал столь радикальных методов для ее исправления.
«Путешествие» было закончено в декабре 1788 г. В начале 1790 г. он приступил к печатанью книги. В мае она вышла в свет без имени автора и поступила в продажу. Вскоре роман стал пользоваться спросом – те экземпляры, которые Радищев дал книготорговцу Зотову, быстро разошлись. Но тогда же «Путешествие.» попалось на глаза Екатерине II и повергло ее в величайшее негодование. Она распорядилась немедленно найти автора. Началось следствие. Радищев узнал об этом и поспешил сжечь оставшийся у него тираж книги. Однако это уже не смогло отвратить от него неминуемой беды. 30 июня его арестовали и заключили в Петропавловскую крепость. Дело не могло быть трудным, поскольку все крамольные мысли автора были ясно высказаны в его книге. Уже 24 июля Уголовная палата постановила подвергнуть Радищева смертной казни, а книгу изъять и уничтожить. В сентябре императрица заменила это наказание десятилетней ссылкой в Илимский острог. Для Радищева настала пора тяжелых испытаний.
Первые три месяца на пути к месту своей ссылки он проделал закованный в кандалы. Затем пришел указ от императрицы расковать его. В Тобольске Радищева догнала Елизавета Васильевна Рубановская, решившаяся ехать вслед за ним в Сибирь. Вместе с ней были два маленьких сына Радищева. В Илимске ему предоставили совершенную свободу и он получил возможность с удобством устроить свою жизнь. В ссылке Радищев продолжал вести очень деятельный образ жизни – много читал и писал. В эти годы он окончил трактат о бессмертии души «О человеке, его смерти и бессмертии», политико-экономическое сочинение «Письмо о китайском торге», а также «Сокращенное повествование о приобретении Сибири». Вскоре он женился на Елизавете Васильевне, которая родила ему в следующие годы троих детей.
После смерти Екатерины II Павел I разрешил Радищеву возвратиться из ссылки и жить в своих имениях. Увы, эту радостную весть омрачило страшное несчастье – Елизавета Васильевна простудилась, слегла и умерла вскоре после приезда в Тобольск. Овдовев во второй раз, один с детьми Радищев прибыл летом 1797 г. в свое село Немцово. Здесь он жил безвыездно вплоть до смерти Павла I. По вступлении на престол императора Александра I Радищеву было возвращено прежние звание коллежского советника и совершенная свобода. Он тотчас уехал в Петербург, где император, задумывавший глубокие реформы русского общества, определил его членом Комиссии по составлению законов. Радищев горячо отдался составлению проекта нового «Гражданского уложения». Мысли, которые он старался отразить в своем проекте, были следующие: 1) все состояния равны перед законом; 2) табель о рангах уничтожается; 3) запрещение пыток при следствии; 4) веротерпимость; 5) свобода слова; 6) отмена крепостного права; 7) замена подушной подати поземельным налогом; 8) свобода торговли. В перспективе он говорил о введении в России конституции. Однако его взгляды ни в коей мере не совпадали со взглядами председателя Комиссии графа Завадского. Граф заметил ему однажды, что слишком восторженный образ мыслей Радищева уже раз навлек на него несчастье и что он может и в другой раз подвергнуться подобной беде. Слова эти, по свидетельству сыновей Радищева, произвели на их отца чрезвычайное впечатление. Он вдруг сделался задумчив, стал беспрестанно тревожиться и был постоянно в дурном расположении духа. Близкие знакомые стали замечать за ним странности, свидетельствовавшие о начале душевной болезни. 11 сентября 1802 г. Радищев неожиданно для всех принял яд (крепкую кислоту). Все попытки спасти его оказались безуспешны, и в тот же день он скончался.