Свежие травмы были избыточно представлены в группе ацетилсалициловой кислоты (р<0,01), и когда все пациенты были проанализированы вместе [т.е. были объединены пациенты обеих групп лечения], существенно лучший результат лечения был получен при более коротком интервале между травмой и началом лечения. Это могло повлиять на результаты исследования.
Боже мой. И я внес в это свой вклад. В принципе, нет ничего неправильного в отношении оговорок в реферате, но представьте себе, что по результатам напроксен оказался существенно лучше, чем аспирин. Попала бы эта оговорка в реферат? Вряд ли, и я сомневаюсь, что и в основном тексте статьи это также было бы упомянуто.
Сперва мы отправили статью в «Британский журнал спортивной медицины». Его редактор хорошо знал коммерческие приоритеты индустрии; он был удивлен, что мы представили исследование от компании Syntex, противоречащее заявлениям, которые она делала об эффективности напроксена ранее. Мы были поражены, что редактор открыто стоит на стороне коммерческих интересов компании, а его следующее замечание вообще было смехотворным. Он отметил, что аспирин в течение первых трех дней травмы получали 18 пациентов, а напроксен только два. Затем он предложил провести более объективное исследование: пролечить другую группу пациентов, числом не менее 16 человек, напроксеном в первые три дня после травмы. Он сказал, что согласен серьезно рассмотреть нашу статью, только если мы это сделаем. Боже мой! Как он себе представлял, что мы включим еще 16 пациентов в рандомизированное двойное слепое исследование только на одном из препаратов? Это невозможно. В итоге мы похоронили результаты, опубликовав их в малоизвестном журнале, который перестал выходить в свет пятью годами позже13.
Мне всегда было интересно, имеют ли НПВС противовоспалительный эффект или это был всего лишь маркетинговый ход. Если препарат обезболивает, это приводит к более быстрой мобилизации, которая уменьшает отек. Можно ли тогда говорить, что существует отдельный противовоспалительный эффект? НПВС были эффективны при тестировании на крысах, лапы которых опухали и становились мягкими, но что это доказывает? Я часто поднимал этот вопрос в беседах с ревматологами, но так и не получил на него удовлетворительного ответа.
В один прекрасный день ко мне обратилась группа хирургов-ортопедов, которые хотели изучить эффективность напроксена при поражениях голеностопов. Я ухватился за возможность изучить попутно влияние на отек, который мы измеряли путем погружения стопы в воду и сравнения ее объема с объемом другой стопы. Это было очень интересное исследование. Мы рандомизировали 173 пациента дважды: с костылями и без костылей, а также с напроксеном и с плацебо. Этот дизайн, называемый факториальным, используется слишком редко, несмотря на то, что способен дать ответы сразу на два вопроса, не увеличивая число испытуемых. Результаты нас удивили14. Пациенты без костылей восстанавливались быстрее, у них быстрее уменьшался отек, тогда как напроксен не оказывал на отек никакого влияния. Наше начальство в Швеции вновь вмешалось в исследование, поэтому в итоговой публикации результатов отсутствовали какие-либо численные данные. Однако я сохранил полный внутренний отчет о результатах исследования. При первом посещении врача через 2–4 дня 30 из 68 мобилизованных пациентов восстановились, по сравнению с 10 из 63 пациентов, использовавших костыли. Разница в объеме между двумя стопами у них была всего 28 мл, а у пациентов на костылях – 71 мл.
Это было красивое исследование, которое имело большое практическое значение. Много лет спустя я серьезно растянул лодыжку и испытывал сильные боли во время поездки в Лондон для участия в заседании консультативной коллегии «Британского медицинского журнала». Я передвигался с большим трудом. Один из членов коллегии спросил меня, почему я не пользуюсь костылями, и я ответил, что клинические испытания подтвердили, что пациенты без костылей восстанавливаются быстрее. Наше исследование вдохновило его сделать систематический обзор о важности постельного режима для восстановления пациента, и он выявил 39 испытаний (5777 пациентов) с 15 различными состояниями15. Обнаружилось, что постельный режим скорее вреден: ни один показатель от него значительно не улучшился, тогда как несколько показателей – ухудшилось.
Мы направили эти результаты в скромный скандинавский журнал Acta Orthopaedica, но его редакторы не поняли, насколько это важно, и отклонили его. Также мы обратились в «Британский медицинский журнал» (BMJ), и в итоге мои соавторы решили опубликовать результаты испытания. Я не смог убедить их, как важно сделать публикацию на датском языке, но впоследствии статья все же была переведена. Еще спустя несколько лет ко мне обратился исследователь, работающий над систематическим обзором лечения повреждений мягких тканей, отметил, что наше исследование стало не только самым крупным, но и самым лучшим, и попросил перевести статью на английский язык!
В 1990 году я защитил докторскую диссертацию на тему «Смещение в двойных слепых исследованиях»16, которая состояла из шести статей. Я тщательно проанализировал 244 исследования, сравнивавших одно НПВС с другим. Впервые в науке тщательному обзору была подвергнута целая терапевтическая область, и я обнаружил ошеломляющее количество смещений в пользу препарата компании-спонсора по сравнению с контрольными лекарствами. Отчеты об испытаниях были в общем случае настолько ненадежны, что их следует рассматривать не как научные публикации, а как рекламу лекарств.
Я также проанализировал исследования, которые сравнивали НПВС с плацебо, чтобы понять, есть ли у НПВС противовоспалительный эффект. В некоторых испытаниях использовались ювелирные изделия – кольца для измерения противовоспалительного эффекта лекарств на опухшие суставы пальцев у пациентов с ревматоидным артритом. Эффект отсутствовал17. Поэтому я считаю, что идея о противовоспалительном эффекте НПВС – мистификация, как и многие другие мифы о лекарствах, которые изобрели и продают фармацевтические компании.
Печально осознавать, что именно фармацевтические компании с их масштабными манипуляциями определяют, что и как мы должны думать о лекарствах. Например, привычно говорить о втором или даже третьем поколении лекарств, употребляя формулировки вроде «антипсихотики второго поколения». Это создает впечатление, что они лучше, чем старые препараты, что тем не менее редко обнаруживают независимые, финансируемые государством исследователи, сравнивая их в ходе крупных рандомизированных испытаний.
Как и компания Astra, компания Astra-Syntex также занялась неэтичным маркетингом. Стандартная доза напроксена составляла 500 мг в день, но продавцы лекарств убеждали врачей использовать дозу 1000 мг, предоставляя им результаты ложных исследований дозозависимости. В рамках диссертации я рассмотрел эти исследования18, все они обладали ужасными недостатками. В ходе исследований напроксена пациенты получали плацебо и две или три различные дозы напроксена в перекрестном дизайне (лечение в случайном порядке). Дозы варьировали от 250 мг до 1500 мг в день. По многим исходам результаты не сообщались, и я очень мягко охарактеризовал статистические методы как «весьма нестандартные»18.
