30. Day M. Don’t blame it all on the bogey. BMJ. 2007; 334: 1250–1.
31. Psaty B.M., Furberg C.D. COX-2 inhibitors – lessons in drug safety. N Engl J Med. 2005; 352: 1133–5.
32. Waxman H.A. The lessons of Vioxx – drug safety and sales. N Engl J Med. 2005; 352: 2576–8.
33. Waxman H.A. The marketing of Vioxx to physicians. Memorandum. Congress of the United States. 2005 May 5.
34. Frazier K.C. The lessons of Vioxx. N Engl J Med. 2005; 353: 1420.
35. Waxman H.A. The lessons of Vioxx. N Engl J Med. 2005; 353: 1420–1.
36. Kim P.S., Reicin A.S. Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 2875–6.
37. Bresalier R.S., Sandler R.S., Quan H., et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005; 352: 1092–102.
38. Nissen S.E. Adverse cardiovascular effects of rofecoxib. N Engl J Med. 2006; 355: 203–4.
39. Correction. N Engl J Med. 2006; 355: 221.
40. Topol E. Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 2877–8.
41. Psaty B.M., Kronmal R.A. Reporting mortality findings in trials of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment: a case study based on documents from rofecoxib litigation. JAMA. 2008; 299: 1813–17.
42. Madigan D., Sigelman D.W., Mayer J.W., et al. Under-reporting of cardiovascular events in the rofecoxib Alzheimer disease studies. Am Heart J. 2012; 164: 186–93.
43. Juhlin R. [MSD about Vioxx]. Läkartidningen. 2004; 46: 3720–1.
44. Whelton R.S. Effects of excessive CEO pay on U.S. society. Available online at: www.svsu.edu/emplibrary/Whelton%20article.pdf (accessed 6 November 2007).
45. Department of Justice. U.S. pharmaceutical company Merck Sharp & Dohme sentenced in connection with unlawful promotion of Vioxx. 2012 April 19.
46. Charatan F. 94% of patients suing Merck over rofecoxib agree to terms. BMJ. 2008; 336: 580–1.
47. Berenson A. Merck agrees to settle Vioxx suits for $485. billion. New York Times. 2007 Nov 9.
13. Мошенничество в испытаниях целекоксиба и другая ложь
Нельзя ожидать от компаний, чтобы они сами играли роль судьи и присяжных, потому что риск мошенничества повышается.
Prescrire International об исследовании CLASS1
Компания Pharmacia, впоследствии выкупленная компанией Pfizer, провела большое клиническое исследование целекоксиба (целебрекс – celebrex). Оно называлось CLASS2 и было опубликовано в журнале JAMA в 2000 году. И оно было мошенническим. Все авторы исследования были сотрудниками или оплаченными консультантами компании, также в него внесли вклад акторы из восьми медицинских школ США3.
По данным этой статьи, целекоксиб приводил к меньшему числу язв желудка, чем два препарата сравнения – диклофенак и ибупрофен; два клинических эксперта также написали благоприятную редакционную статью в JAMA4. Один из авторов этой статьи впоследствии пришел в ярость, когда узнал (только потому, что состоял в консультативном комитете FDA), что это было не одно клиническое испытание, а два, которые только выглядели как одно, и что испытания продолжались в течение соответственно 12 и 15 месяцев, а не 6 месяцев, как было указано в JAMA.
Протоколы этих двух испытаний заметно отличались от опубликованной статьи: дизайном, исходами и длительностью наблюдения, и когда независимые исследователи провели анализ в соответствии с протоколом, преимущество целекоксиба растворилось без следа5.
Компания прекрасно знала, что делает. В одном из писем заместитель медицинского директора Pharmacia пренебрежительно отозвался об исследовании, что оно было представлено в виде «массажа данных», «просто потому, что так выглядит лучше»6. В другом электронном письме медицинский директор Pfizer описывал его как «отбор данных, сравнимый с собиранием вишни», в то время как официальные должностные лица публично хвалили исследование. Внутренние документы показывают, в каком свете планировалось представить нежелательные результаты: «В худшем случае, если не увидим желаемых результатов, мы спишем все на дизайн испытания… Если и по другим показателям не будет эффекта, нужно будет также выработать стратегию, как презентовать данные». Один слайд предлагал объяснить низкие результаты «статистическими глюками».
Консультативный комитет FDA на основе полных данных пришел к выводу, что целекоксиб не дает никакого преимущества в снижении язвенных осложнений перед старыми, намного более дешевыми препаратами. Рецензент по статистике объяснил, почему аргументы компании в пользу анализа результатов за 6 месяцев были очевидно необоснованными7. Заседание комитета в 2005 году также пролило свет на ситуацию. Все 32 участника заседания считали, что целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб увеличивают риск сердечно-сосудистых событий8.
Тем не менее, лекарственные агентства продолжали преуменьшать риск. Например, Датское лекарственное агентство изменило информацию о эторикоксибе (аркоксия – arcoxia, продукт Merck) через неделю после заседания в FDA, и теперь в ней говорилось: «Клинические исследования предполагают, что группа селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связана с риском тромбоэмболических событий».
Термины «предполагать», «может быть» и «связаны с» демонстрируют, насколько трудно для лекарственных агентств признать вред от лекарств, которые они одобрили. Вот честная версия: клинические исследования показали, что группа селективных ингибиторов ЦОГ-2 увеличивает тромбоэмболические события. Обратите внимание, что я убрал слово риск. Когда в рандомизированных испытаниях показан вред, это не риск причинения вреда, это – реальный вред. Мы не говорим о «шансах пользы», мы говорим о пользе и, следовательно, так же должны говорить и о вреде. Регуляторам и промышленности не стоит использовать язык, который им нужен, когда они закрывают глаза на правду.
Датский филиал компании Merck, должно быть, приветствовал эти вязкие, искаженные формулировки, так как в письме датским врачам спустя 5 дней говорилось, что «селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно, связаны с риском тромбоэмболических событий». Боже ты мой! Только что Merck убила более ста тысяч пациентов, но даже в этом случае не признает доказанную причинно-следственную связь! Исказить нежелательные факты целых три раза в каких-то пяти словах – это нужно постараться.
В 2002 году в БМЖ9 был опубликован спонсированный компанией Pfizer мета-анализ, который показал, насколько опасно сотрудничество с промышленностью даже для опытного спецалиста по статистике, который сделал много хорошего для Кокрейновского содружества. Появившись в печати, эта статья удивила многих его кокрейновских коллег. В ней утверждалось, что целекоксиб приводит к меньшему числу серьезных желудочно-кишечных событий, а в абстракте упоминалась только относительная, а не абсолютная польза (которая была гораздо скромнее). Авторы включили только данные за 6 месяцев из самого большого клинического испытания CLASS. Что самое странное, хотя желудочно-кишечные события были подробно описаны и проиллюстрированы множеством графиков, не было никаких данных о тромбозах, что делает этот обзор полностью бесполезным.
