Розиглитазон стал самым продаваемым противодиабетическим препаратом в мире, но в 2007 году для компании Glaxo, наконец, разверзся ад. В рамках правового урегулирования дела о мошенничестве в отношении пароксетина (смотрите главу 17, стр. 322)3, 7 компания была вынуждена выложить результаты всех своих клинических испытаний на сайте. Это позволило независимым исследователям Стивену Ниссену и Кэти Вольски более внимательно проанализировать розиглитазон. Их мета-анализ 2007 года, объединивший 42 исследования, 27 из которых были опубликованы, показал, что препарат вызывает инфаркт миокарда и смерть5, 8, 9.
Предполагается, что противодиабетические лекарства должны снижать сердечно-сосудистую смертность, а не увеличивать ее, но, как только что было отмечено, эта шокирующая новость не была новостью для Glaxo10. В компании знали об этом в течение 8 лет, но не предупредили ни регуляторные органы, ни общественность. Три года спустя Финансовый комитет Сената США опубликовал 334-страничное расследование по розиглитазону, которое включало внутреннюю электронную переписку и документацию компании и дало нам редкую возможность заглянуть в самое сердце ведущей фармацевтической компании9.
Ниссен и Вольски представили мета-анализ в «Медицинский журнал Новой Англии» 1 мая 2007 года. Рукопись отправили на рецензию, и всего через 2 дня академический рецензент нарушил все правила и переслал ее факсом в компанию Glaxo9. Несмотря на конфиденциальность, в компании ее посмотрели более чем 40 ученых и руководителей высшего звена11. 8 мая руководитель исследований Glaxo признался во внутренних документах, что в FDA и в самой компании пришли к аналогичным выводам о повышенном риске, вызываемом розиглитазоном11. Тем не менее, на следующий день в компании уже были готовы ложные заявления, которые назвали «ключевыми сообщениями», говорившие, что мета-анализ основан на неполных доказательствах, поэтому с его выводами нельзя согласиться.
10 мая четверо ученых и менеджеров компании Glaxo по собственной инициативе встретились со Стивеном Ниссеном9. Поскольку ранее компания угрожала Джону Бьюзу (смотрите главу 18, стр. 350), Ниссен тайно записал всю встречу. Из-за мета-анализа Ниссена Glaxo решила раскрыть коды ослепления в собранных данных по продолжавшемуся клиническому испытанию компании RECORD, которое проводили по требованию ЕМА в связи с проблемами сердечно-сосудистой безопасности препарата, одобренного в 2000 году3. Во внутренней переписке было высказано предложение, что если независимый академический комитет испытания не согласится опубликовать промежуточные результаты, то компания заявит, что «решение было принято – теперь живите с ним»11. Glaxo убедила комитет в необходимости опубликовать промежуточный анализ, но в комитете не знали, что результаты уже были обнародованы двумя неделями ранее. Комитет, по-видимому, посчитал, что раскрыть коды ослепления и опубликовать исследование – это его решение.
На встрече с Ниссеном исполнительный директор сказал: «Давайте предположим, что испытание RECORD будет проведено завтра, и отношение рисков будет 1,12»9. Этот комментарий был сделан за 4 дня до того, как компания заявила, что раскрыла коды ослепления за 14 дней до того, как это сделал руководящий комитет. Опубликованное отношение рисков было примерно таким же – 1,11.
Финансируемый компанией Glaxo специалист Филипп Хоум и его соавторы опубликовали то, что они назвали «незапланированным промежуточным анализом», в электронном виде в «Медицинском журнале Новой Англии» через 2 недели после того, как 14 июня Ниссен и Вольски опубликовали свой мета-анализ в том же журнале. Компания Glaxo опубликовала большое клиническое испытание с данными по 4447 пациентам, за которыми наблюдали в течение 4 лет, через 7 недель после того, как она узнала о мета-анализе, угрожавшем ее продукту. При этом публикация результатов, которые не нравятся компании, может занять 5 или 10 лет, если вообще когда-нибудь состоится. Безусловно, компании умеют действовать быстро в случае чрезвычайной ситуации.
Что заставило «Медицинский журнал Новой Англии» опубликовать незапланированный промежуточный анализ продолжающегося клинического испытания, даже несмотря на плохой дизайн (например, в испытании даже не было ослепления)? Ученый FDA Томас Марциньяк заявил, что в FDA сочли бы, что дизайн испытания неприемлем3. Мое мнение таково: журнал имеет гораздо более низкие стандарты для испытаний промышленности, чем для других типов исследований, и он позволил себя коррумпировать ради финансовой прибыли (смотрите также главы 4, стр. 86; 5, стр. 105; 12, стр.235 и 13, стр.248).
У статьи было восемь авторов. Один – от компании Glaxo, остальные семь – оплаченные «консультанты»11. Они упомянули об «исключительных обстоятельствах» (но не уточнили, что эти обстоятельства – кража рукописи Ниссена), которые мотивировали их сообщить промежуточные результаты, которые они охарактеризовали как «неубедительные»12.
Просто не верится, что «Медицинский журнал Новой Англии» позволил, чтобы это сошло компании с рук. Читателю нигде не объяснили, что были какие-то «исключительные обстоятельства», а редакторы не проследили за этим. Когда 2 года спустя окончательные результаты были опубликованы в журнале Lancet13, они оказались ложными9. Частота сердечных приступов была ниже на треть, чем у пиоглитазона, и в статье утверждалось, что розиглитазон продолжали вводить в течение 88% периода последующего наблюдения, что было математически неправдоподобным, учитывая другую информацию об испытании9.
С 1950-х годов FDA требует, чтобы фармацевтические компании предоставляли все сообщения об индивидуальных случаях по каждому пациенту. Это позволяет провести повторный анализ того, как каждый случай был закодирован3, что и дало возможность Марциньяку внимательно изучить данные RECORD3. В EMA приняли результаты компании, утверждавшие, что риск осложнений был сопоставимым – 14,5% для розиглитазона и 14,4% для компаратора3. Однако Марциньяк изучил 549 случаев и нашел много исключенных случаев сердечных событий, что увеличивало преимущество розиглитазона в четыре раза!3, 14 Одному пациенту было посвящено 1438 страниц, большинству других из 4500 пациентов – по нескольку сотен страниц, что делало обзор всех случаев очень долгим процессом3. Марциньяк заключил, что индивидуальные регистрационные формы необходимы для понимания исследования, и обнаружил, что розиглитазон увеличивает сердечно-сосудистый риск и в испытании RECORD3, в противоположность тому, что утверждала компания Glaxo.
Марциньяк заявил: «Даже при ослепленном вынесении решения предвзятое направление дел и данных на рассмотрение неослепленными исследователями может привести к смещению в частоте событий»14.
Важность этого заявления не может быть переоценена. Спонсор имеет доступ к данным и знает, кто получил какой препарат, и предвзятый выбор «неоднозначных случаев» для рассмотрения независимым комитетом – важная причина, по которой не следует доверять испытаниям от промышленности (смотрите также главу 4).
