Это отсутствие согласованности и последовательности в действии регуляторных агентств только вредит пациентам. В 2007 году в консультативном комитете FDA было почти единогласное понимание, что розиглитазон повышает сердечно-сосудистый риск, но тем не менее комитет рекомендовал оставить препарат на рынке. Если бы было почти единогласное мнение о вреде, когда препарат был впервые представлен на одобрение, вряд ли он был бы одобрен24.
Риск инфаркта миокарда при приеме розиглитазона увеличивается примерно на 80%, а в 2010 году в FDA решили, что клинические испытания диабетических препаратов должны показать, что риск сердечно-сосудистых событий явно ниже 80%23. Как вообще можно было позволить такую степень допустимого риска? Тем более что мы принимаем диабетические препараты, чтобы снизить сердечно-сосудистый риск, а не чтобы позволить его увеличить.
Утверждения лекарственных агентств, что польза от препарата перевешивает его вред, которые мы слышим каждый раз, когда проблемы накапливаются, как с розиглитазоном в 2007 году24, просто бессмысленны. Сложно сравнивать пользу и вред, так как они не измеряются по одной и той же шкале, к тому же никогда нет четкого объяснения, как агентства приходят к своим положительным выводам, которые, кажется, являются ничем иным как удобными заявлениями, поддерживающими друзей в промышленности и могущественных союзников среди политиков.
Предупреждения FDA о розиглитазоне весьма типичны. Если проанализировать текст листа-вкладыша, вы увидите, насколько он нелогичен. На протяжении многих лет я шутил по поводу предупреждений о том, что лекарства должны использоваться «с осторожностью» во время беременности. Как именно? Либо вы принимаете препарат, либо нет. У меня хранится листок-вкладыш 1998 года от компании Janssen-Cilag. Тогда мои дети регулярно страдали от глистов, и вся семья нуждалась в лечении. В листке говорится, что использовать мебендазол (вермокса, Vermox) во время беременности и кормления грудью следует только после консультации с врачом, потому что отсутствует опыт использования препарата в этих условиях. Отличный совет. Что именно врач должен делать? В этом случае в качестве врачей выступали я и моя жена, так как мы оба врачи. Она не была беременна, а если бы была, мы бы предпочли скорее жить с анальным зудом, чем подвергаться риску рождения ребенка с уродствами.
Пиоглитазон вызывает сердечную недостаточность, но он все еще на рынке, так как считается более безопасным, чем розиглитазон11. Однако был поднят серьезный вопрос о проведении клинических испытаний и по этому препарату. Крупномасштабное исследование PROactive, включавшее 5238 пациентов, сравнивало пиоглитазон с плацебо и не нашло достоверной пользы (Р = 0,10) по первичному исходу, представлявшему собой составной исход различных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий25. Это был истинный результат. Препарат не работал. Протокол клинического испытания был опубликован, и в нем заявлялось, что этот исход был выбран, потому что цель исследования заключалась в оценке общего воздействия на макрососудистое заболевание26. Однако когда испытание было опубликовано в журнале «Ланцет», туда был добавлен еще один дополнительный композитный исход – число пациентов, которые умерли или перенесли нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, для которого значение Р составляло 0,03. Это называлось основной вторичной конечной точкой, хотя в протоколе она отсутствовала.
Некоторые наблюдатели прокомментировали это расхождение, и авторы, в числе которых было два человека от спонсоров – компаний Eli Lilly и Takeda, защищались, говоря, что новый композитный исход был введен в окончательном плане статистического анализа, выпущенном в мае 2005 года и направленном в FDA27. Они также утверждали, что изменить исходы во время проведения исследования законно, при условии, что это было сделано «до знакомства исследователей с неослепленными данными». В итоге авторы заявили, что «исполнительному комитету исследования PROactive не было известно ни о каких результатах до официального раскрытия кодов ослепления 25 мая 2005 года».
Фактически, мы говорим об адвокатах дьявола, так как известно, что нельзя доверять фармацевтическим компаниям. Первые визиты пациентов были завершены в январе 2005 года, за 4 месяца до того, как был изменен план анализа и изобретен новый исход. И в руководящем, и в исполнительном комитете были представлены обе компании. Более того, заявления в защиту авторов были так тщательно сформулированы, как будто редактировались юристами. Мог ли специалист по статистике подглядеть данные за спиной академических исследователей до того, как им был предложен окончательный план анализа?
Такой сценарий может иметь место. Как отмечалось в главе 4, мы проанализировали 44 протокола спонсируемых промышленностью испытаний и нашли, что в 16 случаях было совершенно ясно указано, что спонсор имел доступ к данным по ходу исследования28. Кто знает, во скольких других случаях спонсоры имели доступ к данным, но не упомянули об этом в протоколе? Это плохая практика проведения испытаний, и компании обычно это скрывают, так как это было упомянуто только в одной из 44 публикаций.
Если так было и в случае с исследованием PROactive, все заявления в письме в журнал «Ланцет» могли быть, тем не менее, технически правильными. Коды ослепления могли быть не раскрыты исследователям, и исполнительный комитет мог не знать о результатах. Но специалист по статистике компании, вероятно, знал о результатах, потому что существует совет по мониторингу данных и безопасности, работа которого заключается в предупреждении о чрезмерном вреде, возникающем по ходу испытания.
По понятным причинам мы должны быть скептически настроены к тому, что компании окончательно формируют план статистического анализа после того, как уже накоплено много данных. Подтасовать данные легко, и, как отмечалось ранее, разница между честным и менее честным анализом может стоить миллиарды долларов на мировом рынке. Никого не должно удивлять, что обман чрезвычайно распространен, но до недавнего времени было трудно это доказать, так как протоколы испытаний оценивались как конфиденциальная информация. Нам удалось получить доступ к протоколам, представленным в исследовательский этический комитет в Копенгагене, что позволило изучить степень обмана по предопределенным исходам29. Мы идентифицировали 102 протокола, в которые вошли как финансируемые (около трех четвертей), так и не финансируемые промышленностью исследования; все они были опубликованы. К нашему удивлению, по меньшей мере один предопределенный протоколом первичный исход был изменен в 63% испытаний. А в 33% испытаний был введен новый первичный исход в опубликованном отчете, который не существовал в протоколе. И вот что было хуже всего:
Ни в одной из публикаций не указывалось, что первичные исходы были изменены!
Почему это настолько сильно влияет на достоверность испытаний? Да потому что часто многие исходы в дальнейшем дополнительно разделяют или объединяют, добиваясь тех результатов, которые нужны. Представьте, что вы стреляете из пистолета по многим мишеням, которые частично перекрываются. Даже если вы плохой стрелок, есть хороший шанс, что вы попадете в область центра одной из мишеней. Если вы хотите кого-то обмануть, то скажете, что цель, в которую вы попали, была той самой, в которую вы целились. Еще вы можете убрать все или несколько мишеней, в которые не попали, прежде чем приглашать зрителей, которые решат, что вы очень хорошо стреляете. Уничтожение других мишеней соответствует неупоминанию о тех исходах, которые изложены в протоколе; это еще одна распространенная практика в клинических испытаниях. Мы обнаружили, что в 71% испытаний был по меньшей мере один исход, о котором не сообщали, и в публикациях по этим испытаниям отсутствовали медианы четырех исходов по эффективности и трех исходов по вреду29.
