Сложнее развивалось отношение Константина к православно-арианскому спору. Причины этой непоследовательности можно искать в разных биографических деталях императора, связанных с влиянием арианской партии на него, но необходимо понять, почему он поддавался этому влиянию. Константин в первую очередь был воином и политиком, желающим укрепить и объединить Римскую империю, а не философом или богословом, и когда он обратился к христианству, то он хотел видеть в нем опору государства. Поэтому внутренние догматические разногласия среди христиан казались ему, во-первых, совершенно несущественными, а во-вторых, опасными для чаемого церковно-государственного единства, и он в равной степени раздражался непримиримостью как со стороны ариан, так и со стороны православных. Поскольку же после Никейского Собора проигравшая партия ариан не сложила руки, то у нее были все шансы внушить Константину свою правоту. Для того чтобы успешно бороться с какой-либо идейной позицией, наиболее эффективным способом всегда было выставить ее в более радикальном свете, смешать ее с откровенным экстремизмом. Эффективность этого способа заключается не столько в том, что многие люди могут поверить в эту подмену, сколько в том, что сами сторонники этой позиции часто проявляют подозреваемый в них экстремизм. Также и в конфликте с православными ариане начали обвинять их в савеллианстве и иногда добивались успеха только потому, что иные сторонники Никейского ороса были недостаточно умны и образованны, чтобы суметь различить ортодоксию и ересь Савеллия. Ариане осознали, что официальная Церковь признала их учение ересью, и в ответ решили уличить в «ереси» само православие.
После Никейского Собора радикальные ариане Феона Мармарикский и Секунд Птолемаидский были лишены кафедр и сосланы в Иллирию, а Евсевий Никомедийский и Феогнис Никейский в Галлию. Однако если первые двое оставались в молчаливой оппозиции, последние двое были политиками и продолжили борьбу. Но уже в 328 году Евсевий и Феогнис были возвращены на свои кафедры, потому что таково было желание сестры Константина Констанции, вдовы Лициния, которая покровительствовала Евсевию. Между тем в том же году умер епископ Александр Александрийский и на его кафедру был единогласно избран его помощник Афанасий, ставший главным защитником и столпом православия против арианства на последующие сорок пять лет. Проблемы Афанасия и — шире — всей Православной Церкви после Никейского Собора начались в 331 году, когда поднявшие голову мелетиане пожаловались императору на епископа Александрии за его повышенные требования к ним. В этот момент Евсевий Никомедийский представил себя Константину как удачного посредника в этом конфликте, и император поверил ему, потому что ничего так не желал как мира ради мира.
В 330 году антиохийские ариане спешно собрались и осудили самого Евстафия Антиохийского в том самом савеллианстве. Евстафий был сослан во Фракию и умер там, а на его кафедру был избран арианствующий Евфроний.
В 333 году перед своей смертью Констанция рекомендовала Константину арианствующего пресвитера Евтокия, который убедил императора в том, что Арий может вернуться в Церковь, после чего он вместе с Арием написал свой символ веры, якобы подтверждающий православие последнего. Ничего антиарианского в этом символе на самом деле не было: Бог-Сын там был назван «происшедшим», а не «рожденным», и поэтому Афанасий отказал возвращению Ария, что крайне возмутило Константина. С этого момента началась систематическая травля Афанасия со стороны мелетиан и ариан, которая будет продолжаться всю его подвижническую жизнь. Афанасия обвиняли во всем, в чем только можно было обвинить александрийского владыку, даже в убийстве мелетианского епископа Арсения, руку которого он якобы отрезал для совершения магических операций. Изобретатели этой дикой выдумки даже спрятали самого Арсения, и его начали искать сторонники Афанасия.
В 335 году Константин отмечал 30-летие своего правления и в честь этого события решил провести церковный Собор, усмиряющий все назревшие конфликты. Местом Собора был выбран приморский левантийский город Тир, наиболее удобный для этой встречи, по мнению Константина. Все знали, что главной церковной темой дня остается категоричность Афанасия в отношении мелетиан и ариан, и ему пришлось прибыть на Собор, чтобы не быть обвиненным в игнорировании императорских указов. Хотя он как архиепископ Александрии прибыл в окружении 50 египетских епископов, их голоса не учитывались. Вместе с этим Афанасий привез на Собор найденного епископа Арсения с обеими руками, так что эта клевета была полностью опровергнута. Однако, несмотря даже на этот факт, враги Афанасия создали инспекционную комиссию для изучения египетских проблем, которая была подкуплена и подтвердила другие обвинения против него. Афанасия изгнали с заседания, обсуждавшего его собственную участь, он не стал дожидаться ее решения и незаметно скрылся на барже, перевозившей лес в Константинополь. В будущем Афанасий не раз спасал свою жизнь такими удачными исчезновениями, а вместе с ней спасал и все православное дело. Тирский Собор под предводительством комита императора Флавия Дионисия осудил Афанасия, лишил его кафедры и восстановил всех мелетиан в сущем сане. После этого участники Собора отправились в Иерусалим, где провели освящение храма над Гробом Господним. В Константинополе Афанасий встретился с Константином и объяснил ему субъективность решений Тирского Собора, после чего император созвал делегатов из Иерусалима, которые убедили его в противоположном. В итоге Афанасий был сослан на Рейн, в город Трир, где началась его первая ссылка. Из этой страшной ошибки Константина вовсе не следует, что вся Церковь стала арианской. Никейский орос никто не отменил, но зато ариане перестали чувствовать себя раскольнйками и решили пойти еще дальше. В 336 году Арий был вызван императором в Константинополь, где Константин потребовал от него подписать Никейский орос, что Арий, к всеобщему удивлению, сделал и был направлен к епископу Константинополя Александру, который должен был принять его в Церковь. Но Промысел Божий распорядился иначе. Когда Арий в окружении евсевиан покинул императорский дворец и уже шел по площади Константина, известной своей большой порфировой колонной, то у него случилось тяжелое расстройство желудка, и он побежал в ближайший афедрон (туалет) позади площади, где, по описанию Сократа Схоластика (Церковная история, 1, 38), «он впал в такое изнеможение, что с извержением тотчас отвалилась у него задняя часть тела, а затем излилось большое количество крови и вышли тончайшие внутренности; с кровью же выпали селезенка и печень, и он тут же умер». Теперь главным вождем ариан остался Евсевий Никомедийский. Арий умер, но арианство осталось, и оно окончательно было повержено только уже с осуждением ереси духоборчества на II Вселенском Соборе в Константинополе в 381 году, утвердившем Никео-Константинопольский Символ Веры.
К сожалению, следует признать, что желание ариан выставить некоторых своих противников скрытыми савеллианами или полусавеллианами было небезосновательно. Ведь, действительно, многие оппоненты арианства выступали не с позиции православия, а со стороны своих собственных псевдоправославных интуиций, как это было с епископом Анкирским Маркеллом. Из самых благих побуждений Маркелл решил дать собственное догматическое обоснование Никейской веры, но в итоге изложил ересь не лучше арианской. На Тирском Соборе Маркелл отказался осуждать Афанасия и даже не поехал со всеми в Иерусалим, а отправился к Константину со своим богословским трудом против арианства, посвященным самому императору. Константин отдал этот труд на экспертизу делегатам Тирско-Иерусалимской кампании, что принесло им дополнительные козыри. По Маркеллу, Бог — это Монада, в которой предвечно существуют ее Логос и Дух, но они раскрываются в процессе «домостроительного спасения» (икономии), в тварном мире. В первой икономии проявляется Логос, во второй икономии Логос становится Сыном и перворожденным всей твари, в третьей икономии через Сына-Логоса проявляется Святой Дух. Таким образом, вся Троица существует только в икономийном, историческом плане как раскрытие предвечной Монады, и тем самым действительно происходит шаг в сторону савеллианства. Осуждение ереси Маркелла имело значение не столько как опровержение конкретной догматической ошибки, сколько как признание еретиком епископа, который до сих пор казался непримиримым столпом православия. Сами православные по-разному реагировали на это осуждение, иные не хотели «сдавать своего» авторитета, чем только подтверждали обвинения антиарианской партии в криптосавеллианстве. Заблуждение Маркелла Анкирского стало страшным моральным поражением для православных, но зато теперь обсуждение его ереси перевело догматическую дискуссию на еще более высокий уровень, чем раньше, и потребовало формирование еще более точного богословского языка. Впоследствии православные тоже используют арианский прием смешивать позицию противника с более радикальной, чем она есть на самом деле, когда начнут полемику с учением ультраарианского диакона Аэтия, который с 356 года учил, что Христос не только не единосущен Богу-Отцу, но принципиально не подобен (ανόμοιος — «неподобный») ему по сущности. Так же как ариане относительно успешно боролись с савеллианством, которое они пытались ассоциировать с Никейской верой, так и сами никейцы начали бороться с аномейством как потенциальным арианством, и эта борьба разоблачила многих ариан и существенно способствовала дискредитации всего арианства. Но это было уже после Константина, пытавшегося сделать все возможное, чтобы преодолеть в Церкви любые расколы.
