Когда мы рассматриваем гены, коррелирующие с возрастными заболеваниями, например, АРО-Е4 для болезни Альцгеймера или гены, влияющие на усвоение холестерина, при атеросклерозе, стопроцентная пенетрантность не встречается никогда (т. е. у некоторых людей есть ген, но нет болезни, а некоторые болеют, но гена у них нет). Тем не менее, существует упрощенное мнение: если мы сможем обнаружить все гены, «вызывающие» заболевание, то сможем с уверенностью предсказать это заболевание. На самом деле болезнь вызывается не генами, а их экспрессией, а экспрессия генов контролируется множеством факторов – в том числе и образом жизни, и теломерами.
Гены вызывают или не вызывают болезни в зависимости от того, какова их экспрессия и в каких обстоятельствах.
«Опасный ген» или ген, «вызывающий болезнь», не доставляет никаких проблем, если его экспрессия недостаточна или он проявляет себя только в правильных обстоятельствах. Среди этих обстоятельств – ваш рацион питания, образ жизни, окружающая среда, другие гены и ваш возраст. Гены, совершенно безвредные в молодости, могут стать смертельно опасными в старости.
Теломеры с возрастом укорачиваются, и из-за этого у многих генов меняются паттерны экспрессии. У одних экспрессия усиливается, у других – ослабевает, у третьих меняется реакция на другие гены или изменения окружающей среды. Если мы считаем, что заболевания вроде болезни Альцгеймера и атеросклероза просто вызываются специфическими генами, воздействие которых накапливается со временем, то придется сделать вывод, что с возрастными заболеваниями просто ничего нельзя сделать (разве что изменить гены). Если же мы признаем сложную реальность – что изменения экспрессии генов вызываются укорочением теломер, – то вывод будет совсем другим: мы можем много чего сделать с возрастными заболеваниями.
Если мы поймем, как старение вызывает болезни, то сможем и понять, как вылечить болезнь.
Если возрастные болезни вызываются изменениями экспрессии генов из-за укорочения теломер, то, снова удлинив эти теломеры и восстановив экспрессию генов, мы сможем вылечить возрастные болезни. Возвращаясь к нашей метафоре – если мы увеличим глубину, то скалы и отмели уже не будут представлять опасность, и мы снова сможем безопасно плыть по жизни.
Давайте для примера рассмотрим простую проблему, проявляющуюся с возрастом: варикозное расширение вен. Обычно считается, что это результат десятилетий воздействия гравитации. Если у одних людей варикозное расширение вен развивается чаще, чем у других, то мы предполагаем, что это просто генетическое разнообразие.
Варикоз накапливается, и сделать с этим ничего нельзя – разве что операцию, которая по большей части косметическая. Но что, если варикоз – это не просто функция времени и гравитации и зависит от постепенных изменений экспрессии генов? Что, если он возникает не из-за старости как таковой, а из-за накапливающихся повреждений клеток, которые плохо ремонтируются? Если это так, то, восстановив паттерны экспрессии генов, мы, возможно, даже сможем помочь тканям восстановить повреждения. Мы не можем обратить часы вспять, но теломерная теория открывает нам двери к остановке физического старения.
Сегодня мы видим столкновение давно укоренившихся предрассудков и новых идей.
Предрассудок – который разделяют и широкая публика, и ученые, и исследователи, – состоит в том, что старение считается простым пассивным накоплением повреждений, в которое невозможно никак вмешаться. Старение нельзя остановить, а возрастные заболевания невозможно вылечить. Возрастные заболевания можно только терпеть или, в лучшем случае, применять симптоматическое или косметическое лечение. Вы не можете изменить гены или остановить течение времени. Мы можем вылечить или предотвратить многие инфекционные болезни, но вот возрастные заболевания – неотвратимая судьба всех нас. Чему быть, того не миновать.
В истории человечества главным препятствием для многих важнейших достижений была уверенность, что изменения невозможны. Такие предположения всегда превращаются в «пророчества, исполняющие сами себя». Мы прогрессируем лишь тогда, когда бездумные предрассудки разрушаются прозорливым пониманием. В данном случае прозорливая идея состоит в том, что старение и связанные с ним болезни – это сложный, динамичный результат постепенных изменений экспрессии генов, последствия которых можно по большей части обратить вспять, а удлинение теломер – эффективная точка медицинского вмешательства в процесс старения и возрастные заболевания.
В этой главе мы рассмотрим непосредственные возрастные заболевания – те, при которых патология проявляется именно в той клетке, которая стареет. В следующей главе мы обратим внимание на косвенные возрастные заболевания – те, при которых стареющие клетки становятся причиной патологии в других, обычно не стареющих клетках – «мирных наблюдателях».
Стареть – это как плавать: чем меньше глубина, тем больше вероятность того, что корабль сядет на мель. Пока мы молоды, нам не страшны рифы, но с каждым годом вероятность наткнуться на них все больше – и это неизбежно происходит.
Непосредственные возрастные заболевания – это «лавина» клеточной патологии, которая происходит, когда из-за старения нарушаются функции клетки. Один из примеров непосредственного старения – остеоартрит (его мы подробнее рассмотрим позже), при котором клетки, устилающие, например, коленный сустав, медленно теряют длину теломер, изменяют экспрессию генов и становятся нефункциональными; это приводит к постепенному уменьшению поверхности сустава, боли и даже инвалидности. Клетки, устилающие суставы – хондроциты, – страдают от непосредственного старения и в конце концов отказывают, вызывая артрит.
Давайте воспользуемся моделью, чтобы понять, как старение клетки вызывает непосредственное возрастное заболевание. Выдумаем клетку, запихнем в нее пару генов, добавим парочку белков и посмотрим, что происходит, когда клетка стареет. Сделаем клетку (и нашу дискуссию) нереалистично простой – чисто ради примера и ясности.
Существует ген, который, как считается, играет роль в старении: он производит фермент супероксиддисмутазу (СОД). (На самом деле СОД – это семейство из нескольких разных ферментов, но для простоты предположим, что он один.) СОД играет важнейшую роль в отлавливании свободных радикалов, которые выбираются из митохондрий и повреждают клетки.
Итак, в нашей клетке есть несколько «игроков»: теломера, ген СОД, сама СОД, свободные радикалы и молекула единственного типа – «главный продукт» клетки, в данном случае – белок, необходимый для строительства и поддержки мускулов.
Предположим, в нашей молодой клетке находится 100 молекул СОД и 100 молекул белка. Этот набор динамичен, потому что каждый день наша воображаемая клетка создает 50 новых молекул СОД (анаболизм) и разрушает и перерабатывает 50 старых молекул СОД (катаболизм). То же самое происходит и с молекулами белка. Оба набора молекул всегда одного и того же размера, но конкретные молекулы постоянно меняются: молекулы разные, но их в наборе всегда ровно 100. Поскольку разрушение происходит случайным образом, примерно половина всех молекул СОД – сегодняшние, а другая половина немного «постарше», пусть и не очень намного. Точно так же выглядит и набор молекул белка: половина – новые, половина чуть «постарше».
